肉芽腫性小葉性乳腺炎臨床病理學(xué)研究進(jìn)展

鞠仙莉，閻紅琳，袁靜萍

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢 430060）

肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）又稱特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM），于1972年首次由Kessler和wolloch報(bào)道，隨后馬國(guó)華等于1986年首次在我國(guó)報(bào)道。GLM是一種乳腺炎性假瘤，不易與乳房的各種炎性和腫瘤性疾病相鑒別。在21世紀(jì)前，GLM的發(fā)病率較低，近些年來(lái)，隨著疾病的發(fā)病率不斷提高，臨床醫(yī)生在工作中對(duì)GLM的認(rèn)識(shí)也逐漸全面，但該病的確切的發(fā)病機(jī)制尚未清楚。目前，越來(lái)越多的報(bào)道顯示除了乳腺小葉阻塞和破裂導(dǎo)致分泌物外滲引起肉芽腫性炎癥，微生物感染如棒狀桿菌、激素轉(zhuǎn)化異常如服用避孕藥、免疫紊亂如結(jié)節(jié)病、吸煙、α1抗胰蛋白酶缺乏癥等多種因素在疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用[1,2]，但其確切的病因尚未得到統(tǒng)一的答案。此外，由于疾病臨床表現(xiàn)的多樣性，根據(jù)疾病的臨床特點(diǎn)和影像學(xué)檢查并不能對(duì)其做出準(zhǔn)確的判斷，且往往不易與結(jié)核性乳腺炎、硬化性淋巴細(xì)胞性小葉性乳腺炎、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥等乳腺疾病相鑒別，尤其是有些GLM合并乳腺癌，臨床診斷更加復(fù)雜。因此，GLM的明確診斷只能通過(guò)組織病理學(xué)來(lái)證實(shí)。

1 臨床表現(xiàn)

除了極少數(shù)的男性病例，GLM幾乎只發(fā)生于婦女，常見(jiàn)于有生育史和哺乳史的育齡年輕女性。GLM患者皮膚表現(xiàn)突出，常以乳腺腫塊就診，腫塊可觸及且為非周期性疼痛，常伴有皮膚紅腫、膿腫、炎癥、乳頭溢液、乳管瘺、瘢痕和乳房萎縮等，部分還伴有腋窩淋巴結(jié)腫大、橘皮外觀等現(xiàn)象[3,4]。GLM常發(fā)生于單側(cè)乳腺，但有時(shí)病變可累及雙側(cè)多個(gè)象限甚至整個(gè)乳房，主要見(jiàn)于在乳房上外側(cè)象限和乳暈區(qū)。大部分GLM患者表現(xiàn)為乳腺單個(gè)硬腫塊，腫塊質(zhì)地硬或韌，活動(dòng)性差，表面不光滑。腫塊與周圍組織分界不清，可附著在皮膚或周圍組織上，感染區(qū)域皮膚紅腫，無(wú)明顯的全身癥狀[4]。

GLM病情為非進(jìn)行性進(jìn)展，臨床表現(xiàn)復(fù)雜。疾病初期常以疼痛的乳腺腫塊就診，組織炎癥不明顯，隨后常沿象限侵襲，膿腫破潰后則產(chǎn)生乳瘺、竇道，如治療不及時(shí)易造成乳房攣縮、乳頭回縮，皮膚瘢痕等。Yaghan等根據(jù)GLM 的癥狀和體征將其分為4種類型：A 型，堅(jiān)硬無(wú)痛性腫塊；B 型，伴有炎癥的疼痛性腫塊；C 型，伴有疼痛的腫塊合并膿腫；D 型，亞急性表現(xiàn)并伴有潰瘍、竇道或瘺管的形成[5]。因此臨床上常根據(jù)育齡期非哺乳期婦女發(fā)生的乳房質(zhì)韌硬與周圍邊界不清的炎癥性腫塊，且伴有乳房疼痛，膿腫竇道產(chǎn)生，伴或不伴有關(guān)節(jié)疼痛等全身癥狀作為協(xié)助GLM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2 病理學(xué)特征

雖然GLM發(fā)病率逐年提高，但僅通過(guò)臨床表現(xiàn)尚不能做出準(zhǔn)確的診斷，且GLM治療不及時(shí)常常會(huì)引起乳房潰瘍，病程遷延造成不可逆的損傷甚至可能導(dǎo)致乳房全切除，并對(duì)乳腺外形產(chǎn)生一定的影響，從而影響患者的身心健康。因此需要進(jìn)行組織病理學(xué)檢查做到疾病的早診斷、早治療。

GLM的特征性病理表現(xiàn)為乳房嚴(yán)重的急、慢性炎癥伴小膿腫并形成異物肉芽腫，是一種以乳腺小葉壞死為中心的非干酪化肉芽腫性炎癥。根據(jù)疾病的4種臨床分型，同時(shí)結(jié)合鏡下的表現(xiàn)可以歸納為與之相對(duì)應(yīng)的4個(gè)分期。①慢性期：肉眼可見(jiàn)腫塊邊緣不光滑，切面灰白色，質(zhì)地較韌。鏡下見(jiàn)病變以乳腺終未導(dǎo)管小葉單位為中心，乳腺小葉輪廓及導(dǎo)管結(jié)構(gòu)清晰，導(dǎo)管壁的肌上皮與腔上皮細(xì)胞排列整齊，小葉內(nèi)出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要是較多的淋巴細(xì)胞局限在乳腺小葉內(nèi)。②進(jìn)展期：病變較初期稍重。鏡下觀乳腺小葉較初期破壞加重，但其基本結(jié)構(gòu)存在，有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞多見(jiàn)，炎癥仍主要在小葉內(nèi)，導(dǎo)管壁也有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，周圍組織未侵及或少見(jiàn)侵襲。③膿腫期：組織切面可呈灰黃色，有微小膿腫形成，呈黃色粟粒樣病灶。鏡下乳腺小葉輪廓遭到破壞，組織邊界不清，終未導(dǎo)管擴(kuò)張，腺泡破壞，腺泡上皮可萎縮，可見(jiàn)大量中性粒、組織細(xì)胞浸潤(rùn)在小葉內(nèi)，并向周圍侵襲擴(kuò)張，形成多發(fā)膿腫灶。此時(shí)肉芽腫開(kāi)始逐漸代替腺泡組織，其內(nèi)可見(jiàn)特征性的脂質(zhì)囊泡，囊泡外側(cè)有大量中性粒細(xì)胞聚集，形成聚集帶[7]。④破潰期：切面呈黃色，有多個(gè)大小不等的膿腔，形成多發(fā)膿腫，并可見(jiàn)破潰和竇道形成[8]；鏡下可見(jiàn)小葉結(jié)構(gòu)基本消失，多個(gè)病灶相互融合形成多發(fā)膿腫，組織邊界模糊，腺泡及導(dǎo)管破壞，腺泡組織被大量肉芽腫替代，嚴(yán)重時(shí)可消失。此外，病變內(nèi)見(jiàn)大量組織細(xì)胞融合形成的多核巨細(xì)胞，進(jìn)而形成非干酪樣壞死性肉芽腫。

3 特殊染色

近年來(lái)隨著研究的深入，為GLM的病理學(xué)診斷也提出了新的輔助方法，越來(lái)越多的證據(jù)提示GLM的發(fā)病與一些微生物的感染密切相關(guān)，特別是在一種獨(dú)特的組織學(xué)模式稱為囊性中性粒細(xì)胞肉芽腫性乳腺炎的情況下。所以在臨床病理的診斷中，我們可以借助特殊染色中出現(xiàn)的特異病原體對(duì)GLM進(jìn)行輔助診斷。

GLM常用的特殊染色方法包括過(guò)碘酸雪夫染色（periodic acid schiff，PAS）、硼酸亞甲藍(lán)染色等。Taylor等[9]報(bào)道了GLM與棒狀桿菌感染有關(guān)，隨后Yu等[10]在19名患者中發(fā)現(xiàn)C. kroppenstedtii是最常見(jiàn)的菌種之后，很多研究對(duì)此疾病進(jìn)行特殊染色，并發(fā)現(xiàn)了染色陽(yáng)性的棒狀桿菌。陳玲等對(duì)收集的GLM石蠟樣本進(jìn)行特殊染色后在脂質(zhì)囊泡中發(fā)現(xiàn)革蘭氏染色陽(yáng)性的桿狀或棒狀桿菌，并且排列成柵欄樣或者漢字樣，部分桿菌內(nèi)部呈串珠或竹節(jié)狀結(jié)構(gòu)[7]。有時(shí)也可見(jiàn)短絲狀桿菌、無(wú)定形細(xì)菌或“馬鈴薯”狀細(xì)菌[11]。除了常見(jiàn)的棒狀桿菌有助于幫助鑒別診斷之外，在切除活檢的病變組織中仍可以發(fā)現(xiàn)其他少見(jiàn)的致病菌，如H cupsulatum，但有時(shí)病灶內(nèi)無(wú)致病菌故其特殊染色不一定呈現(xiàn)為陽(yáng)性[12]。一些文獻(xiàn)也報(bào)道了amycolatum棒狀桿菌、結(jié)核棒狀桿菌、真菌、以及非結(jié)核分枝桿菌[13,14]。而在Chirappapha等一項(xiàng)回顧性研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn) GLM 與棒狀桿菌感染有關(guān)系[15]。因此，致病菌通過(guò)特殊染色在鏡下并不一定呈現(xiàn)為陽(yáng)性，但仍可以幫助病理醫(yī)生臨床診斷，輔助GLM的診斷。

4 免疫表型

越來(lái)越多的學(xué)者通過(guò)對(duì)GLM病灶內(nèi)細(xì)胞的研究，提出此病與自身免疫性疾病有密切關(guān)系。趙陽(yáng)等的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/mTOR通路的激活、白細(xì)胞介素水平的升高和免疫球蛋白水平的降低均參與肉芽腫性小葉乳腺炎發(fā)病過(guò)程[16]。陳玲等在中性粒細(xì)胞聚集帶外周發(fā)現(xiàn)CD3+T淋巴細(xì)胞多于CD20+B淋巴細(xì)胞，以及部分患者 IL-2增高[7]。此外，肉芽腫性小葉乳腺炎病灶內(nèi)的免疫表型可見(jiàn)大量 IgG4+漿細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及血清IgG4水平高。Ogura等認(rèn)為肉芽腫性小葉性乳腺炎可分為IgG4相關(guān)性肉芽腫性小葉性乳腺炎和非IgG4相關(guān)性肉芽腫性小葉性乳腺炎[17]。此外孔成等對(duì)收治的GLM患者的手術(shù)病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，乳頭有無(wú)凹陷與GLM的免疫分型有關(guān)，乳頭凹陷者多見(jiàn)IgG4相關(guān)型，而乳頭未凹陷者多見(jiàn)非IgG4相關(guān)型，且GLM伴乳頭內(nèi)陷患者IgG4的表達(dá)水平明顯高于無(wú)等乳頭內(nèi)陷患者[4]。

5 病理鑒別診斷

GLM的鏡下表現(xiàn)常需與其他臨床表現(xiàn)類似的疾病相鑒別，主要包括：①結(jié)核性乳腺炎，灶內(nèi)可見(jiàn)肉芽腫，但為干酪樣壞死且不沿小葉分布[18,19]。②乳腺結(jié)節(jié)，為非壞死性肉芽腫性炎，其內(nèi)無(wú)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[18]。③乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥，常與GLM混淆。此病病變以導(dǎo)管擴(kuò)張為主，也可形成肉芽腫結(jié)構(gòu)，但多為脂性肉芽腫，或異物肉芽腫，彌漫性漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)管內(nèi)可見(jiàn)脫落上皮及脂樣物質(zhì)，管壁及其周圍可見(jiàn)纖維化，病變可下行侵犯小葉間導(dǎo)管，但一般不累及小葉內(nèi)導(dǎo)管[12]。④乳暈下膿腫，該病主要表現(xiàn)為以輸乳管為中心的乳暈下膿腫及異物巨細(xì)胞反應(yīng)，區(qū)別于GLM的以小葉為中心的非干酪樣壞死，乳暈下膿腫在鏡下觀察病變不以小葉為中心，表現(xiàn)為一條或多條輸乳管的上皮明顯鱗狀化生并角化，脫落的上皮和角化物阻塞導(dǎo)管，最終管壁破裂內(nèi)容物外滲導(dǎo)致繼發(fā)感染[18]。⑤硬化性淋巴細(xì)胞性小葉性乳腺炎，其病理組織學(xué)表現(xiàn)為乳腺小葉內(nèi)及導(dǎo)管周圍有大量淋巴細(xì)胞（主要為B淋巴細(xì)胞且淋巴細(xì)胞主要表達(dá)CD20）、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。間質(zhì)纖維化透明變，晚期小葉萎縮或消失，可伴有淋巴濾泡形成、玻璃樣變性[7]。⑥IgG4相關(guān)硬化性乳腺炎，表現(xiàn)為外周血IgG4升高和組織中表達(dá)IgG4的漿細(xì)胞增多，淋巴漿細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性彌漫浸潤(rùn)，伴有間質(zhì)硬化和乳腺小葉缺失[19]。

6 治療方法

本病尚無(wú)治療方案的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)治療、激素治療、抗生素治療、中醫(yī)中藥治療等均可采用。手術(shù)治療是目前臨床醫(yī)生相對(duì)較公認(rèn)的主要治療手段。對(duì)于病灶范圍大的GLM患者除進(jìn)行單純切除治療外可輔助圍術(shù)期使用抗生素、激素或者中醫(yī)治療來(lái)縮小病灶范圍，為手術(shù)創(chuàng)造條件并能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

6.1 藥物治療

對(duì)于不能手術(shù)或者不愿意手術(shù)的患者可采用藥物單獨(dú)治療或者輔助治療，有利于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后復(fù)發(fā)率，常用來(lái)作為GLM的一線初始治療方法。

6.1.1 激素治療

類固醇激素是一種有效的保守治療方法，臨床中應(yīng)用最多的是糖皮質(zhì)激素。Skandarajah在文獻(xiàn)提出激素治療也有效果而且不建議采用激進(jìn)式的手術(shù)方式，術(shù)前服用激素治療可以有效減輕術(shù)后乳房外觀變形[20]，類固醇類激素也能快速起效，使腫塊迅速變小[21]。臨床上為了減輕激素的不良反應(yīng)，對(duì)于病變以皮膚損害為主則可采用局部治療。

6.1.2 免疫抑制劑

對(duì)于糖皮質(zhì)激素耐藥以及無(wú)法耐受長(zhǎng)期激素治療的患者，免疫抑制劑如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤與激素聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于有效控制病情、減少激素用量和并發(fā)癥、緩解炎癥進(jìn)程、降低復(fù)發(fā)率有良好的效果。

6.1.3 其他

對(duì)于急性炎癥反應(yīng)的患者可以使用抗生素局限炎癥緩解癥狀，但由于大部分病例伴有并發(fā)癥，所以單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療的病例少見(jiàn)。在疾病前期可以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素治療并根據(jù)效果判斷后期是否繼續(xù)使用[22]。對(duì)于高泌乳素血癥誘發(fā)的GLM，有文獻(xiàn)報(bào)告溴隱亭聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療有效。運(yùn)用中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥治療GLM也有不錯(cuò)的效果，臨床上可使用中醫(yī)外治的方法如林毅創(chuàng)立的“提膿祛腐”綜合療法，以外治為主、內(nèi)治為輔，包括“通、拔、刮、引、敷”五聯(lián)法，從而達(dá)到去腐生肌的目的[23,24]。

6.2 手術(shù)治療

外科手術(shù)治療仍是最主要的治療方式，對(duì)于難治性的GLM可采用手術(shù)干預(yù)切除病變。如輕癥患者通過(guò)單純局部切除乳腺腫塊即可治愈，而對(duì)于病程遷延且合并并發(fā)癥的患者則需擴(kuò)大切除范圍或者聯(lián)合非手術(shù)治療方法以利于后期的恢復(fù)及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。GLM 手術(shù)時(shí)機(jī)盡量選擇在慢性遷延期進(jìn)行，避免在發(fā)生急性感染癥狀或者檢出致病菌的急性期進(jìn)行，但應(yīng)視具體情況而定，急性期并不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌癥。臨床上常使用病灶大范圍切除聯(lián)合術(shù)后整形修復(fù)的方法。手術(shù)應(yīng)切除皮膚病變的炎癥病灶，膿腫、擴(kuò)張的導(dǎo)管及病灶周圍1cm左右的正常乳腺組織，保證切緣炎癥組織陰性，也能避免多次復(fù)發(fā)或多次手術(shù)導(dǎo)致乳房外形損傷。在治療中要注意隨訪觀察，密切監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)情況。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前GLM 的臨床表現(xiàn)不具有特異性，主要表現(xiàn)為疼痛的乳房腫塊伴有乳腺外形的損害。臨床上對(duì)本病的診斷依然依靠病理學(xué)診斷，典型的病理表現(xiàn)為以乳腺終末導(dǎo)管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫。同時(shí)根據(jù)GLM與親脂性的棒狀桿菌有關(guān)聯(lián)的特點(diǎn)，可利用特殊染色發(fā)現(xiàn)棒狀桿菌幫助病理學(xué)的鑒別診斷。由于GLM在臨床表現(xiàn)上與結(jié)核性乳腺炎、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、乳暈下膿腫等疾病相似，所以需要鏡下仔細(xì)鑒別診斷，避免誤診誤治。最后，對(duì)于GLM的最優(yōu)化治療方法，尚未得到確切的答案，但大部分仍然是手術(shù)切除病灶治療治療為主，我們?nèi)孕鑼?duì)GLM的診斷和治療方法進(jìn)行進(jìn)一步的探索。