年齡相關(guān)性黃斑變性營(yíng)養(yǎng)治療的研究進(jìn)展

孫武，巢國(guó)俊，周劍，謝琦，王雪瑤

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是一種影響視網(wǎng)膜黃斑，引起視力進(jìn)行性損傷的疾病[1]。早期表現(xiàn)為玻璃膜疣和視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）層的異常，后期表現(xiàn)為以非血管增殖的干性AMD 或新生血管為特征的濕性AMD。后期AMD會(huì)造成嚴(yán)重視力損傷，甚至失明，是老年人視力不可逆性喪失的主要原因[2]。AMD引起的失明占失明總數(shù)的8.7%，居發(fā)達(dá)國(guó)家失明原因首位，其發(fā)生率隨年齡增高而增長(zhǎng)[3]?？梢灶A(yù)見，隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，AMD 的發(fā)生在未來(lái)會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。AMD 的發(fā)生與年齡、遺傳、吸煙、飲食等因素有關(guān)[4]，相應(yīng)的治療措施有抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）治療、光動(dòng)力學(xué)療法、熱激光療法等[1,5]。目前AMD 尚無(wú)確切的治療方法，其病程不可逆轉(zhuǎn)。研究[6]顯示，飲食攝入可明顯延緩AMD 的病情進(jìn)程，且不論何種基因型，不健康的生活方式都會(huì)增加AMD 的患病風(fēng)險(xiǎn)。本文總結(jié)近年來(lái)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究，以供參考。

1 維生素

氧化應(yīng)激與許多年齡相關(guān)性疾病都有著密切聯(lián)系，其在AMD 病情進(jìn)展中的影響已得到證實(shí)[7]。視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞及RPE 細(xì)胞需在高氧環(huán)境下進(jìn)行新陳代謝，充分發(fā)揮生理功能，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量積存；而黃斑區(qū)因存在大量不飽和脂肪酸及富含感光細(xì)胞色素等因素，表現(xiàn)出高耗氧量、對(duì)光輻射敏感等特征，會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生ROS，加速AMD 的發(fā)生?？寡趸瘎┠芮宄齊OS 來(lái)打破自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，抑制過(guò)氧化物的形成，并可清除促過(guò)氧化物質(zhì)[8]。

作為人體常用抗氧化劑，維生素C、維生素E 等在AMD的研究中備受重視。維生素C作為ROS清除劑，廣泛分布于整個(gè)視網(wǎng)膜。當(dāng)前運(yùn)用維生素C 治療AMD 非常普遍，但維生素C 干預(yù)AMD 進(jìn)展的作用仍有爭(zhēng)議。研究[9]發(fā)現(xiàn)，血液中維生素C 含量降低可增加AMD 的患病風(fēng)險(xiǎn)，但高劑量未表現(xiàn)出保護(hù)作用。在1 項(xiàng)[10]納入14,236 名美國(guó)男性的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中，每日服用500 mg的維生素C，持續(xù)8年，對(duì)AMD的發(fā)病率未發(fā)現(xiàn)明顯影響。另一種抗氧化劑維生素E，作為一種高效的自由基清除劑，其缺乏會(huì)導(dǎo)致脂褐素的堆積、視網(wǎng)膜損傷和光感受器喪失，而維生素E缺乏會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而加速[11]。流行病學(xué)[12]研究發(fā)現(xiàn)，維生素E對(duì)延緩AMD 進(jìn)展表現(xiàn)一定的益處。還有研究[13]亦提示抗氧化劑維生素E、維生素C等可能減少老年AMD患者病程進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)研究[14-15]顯示，血液中高半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度與AMD 患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在直接關(guān)聯(lián)，提示Hcy 可能是AMD 的危險(xiǎn)因素。干預(yù)研究[16]表明，葉酸、維生素B6和維生素B12可降低Hcy 水平?；诖?，相關(guān)研究得以開展。2009 年的1 項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)，每日補(bǔ)充服用葉酸、維生素B6和維生素B12可降低女性患AMD 的風(fēng)險(xiǎn)。這得到了澳大利亞藍(lán)山眼科10 年隨訪研究的支持[18]，葉酸和維生素B12的缺乏會(huì)增加AMD 的風(fēng)險(xiǎn)。高Hcy 可導(dǎo)致RPE 單層通透性增加的同時(shí)，損害RPE吞噬活性，并且隨著Hcy濃度增高，損傷作用加重[19]。降低血液Hcy 水平，可降低AMD 患病率的同時(shí)，延緩AMD病情進(jìn)展。

維生素D 雖然在抗炎、抗新生血管、抗氧化應(yīng)激方面表現(xiàn)出一定的作用[20]，但激活維生素D 需要陽(yáng)光，這又會(huì)有加重AMD 的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)研究[21]發(fā)現(xiàn)，維生素D 與AMD 的發(fā)展無(wú)明顯相關(guān)。目前在AMD 中維生素D 的運(yùn)用缺乏證據(jù)支持。

從目前的證據(jù)來(lái)看，補(bǔ)充維生素C 和維生素E，雖對(duì)降低AMD 患病率無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但有助于延緩AMD 進(jìn)展至晚期的病情進(jìn)展。對(duì)于高同型半胱氨酸血癥患者，可加用葉酸、維生素B6和維生素B12，降低AMD 患病風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)伴有高Hcy的AMD 患者，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12也可減緩AMD進(jìn)展。

2 類胡蘿卜素

類胡蘿卜素作為天然色素的一大類別，自然界中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近600 種具有廣泛功能的類胡蘿卜素，而在人體組織和血液中則存在約20 種[22]。人類不能生物合成類胡蘿卜素，必須通過(guò)飲食攝入。類胡蘿卜素根據(jù)其化學(xué)成分分為2 類：葉黃素和胡蘿卜素。其中氧化衍生物稱為葉黃素，包括玉米黃質(zhì)和葉黃素等；碳?xì)浠衔镱惡}卜素如β-胡蘿卜素和α-胡蘿卜素等被歸類為胡蘿卜素[23]。

類胡蘿卜素對(duì)AMD 患者的保護(hù)機(jī)制主要是減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)物，并減輕藍(lán)光介導(dǎo)的損傷[24]。它可中和體內(nèi)不同自由基反應(yīng)產(chǎn)生的ROS，并以熱的形式釋放吸收的能量而不發(fā)生化學(xué)降解[25]。還能有效清除自由基，尤其是單重態(tài)氧，延緩AMD的病情進(jìn)展[26]。

2.1 碳?xì)浠衔镱惡}卜素

β-胡蘿卜素作為碳?xì)浠衔镱惡}卜素的一種，是最常見的血清類胡蘿卜素之一，在綠葉蔬菜和水果中含量豐富。β-胡蘿卜素作為自由基清除劑的作用已被證實(shí)[27]。研究[27]發(fā)現(xiàn)，富含類胡蘿卜素的飲食與較低的AMD 發(fā)病率之間存在聯(lián)系，β-胡蘿卜素可降低脂質(zhì)過(guò)氧化，而脂質(zhì)過(guò)氧化在高氧壓力下可能是一種促氧化劑。但流行病學(xué)研究[28]顯示，補(bǔ)充β-胡蘿卜素對(duì)人體并無(wú)明顯益處。相關(guān)Meta 分析[29]證實(shí)了這一結(jié)論，補(bǔ)充β-胡蘿卜素不能預(yù)防AMD 的發(fā)生，且在吸煙者參與的使用安慰劑的研究中[30]，β-胡蘿卜素治療被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)導(dǎo)致多個(gè)部位包括肺、前列腺、和胃的患癌風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，飲食中β-胡蘿卜素?cái)z入量增加與AMD 患者視網(wǎng)膜內(nèi)液體積聚（intra-retinal fluid，IRF）和色素上皮脫離（pigment epithelial detachment，PED）風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[31]?；诖?，β-胡蘿卜素在臨床中的運(yùn)用受到限制，正在被其他抗氧化劑所代替。

2.2 葉黃素類胡蘿卜素

葉黃素類胡蘿卜素在人體血液和組織中已鑒定出約20種，但在眼中僅發(fā)現(xiàn)葉黃素和玉米黃質(zhì)[32]。葉黃素和玉米黃質(zhì)在視網(wǎng)膜中積聚，形成視網(wǎng)膜黃斑色素。黃斑色素具有抗氧化特性，可以吸收短波長(zhǎng)和高能藍(lán)光，從而保護(hù)視網(wǎng)膜免受光化學(xué)損傷[33]。黃斑色素水平可作為黃斑健康的替代指標(biāo)，能夠預(yù)測(cè)發(fā)生AMD 的可能性[32]。補(bǔ)充類胡蘿卜素如玉米黃質(zhì)和葉黃素可以增加黃斑色素的光密度，提高光應(yīng)力恢復(fù)、眩光耐受性和對(duì)比度敏感性等視覺(jué)性能[33-34]。

盡管Cochrane 的1 項(xiàng)Meta 分析[35]認(rèn)為葉黃素和玉米黃質(zhì)對(duì)于AMD 的進(jìn)展無(wú)明顯影響，但是目前仍以1 項(xiàng)系列研究：年齡相關(guān)性黃斑變性研究2（The Age-Related Eye Disease 2 Study，AREDS2）為主要證據(jù)[36]，該研究運(yùn)用葉黃素和玉米黃質(zhì)代替β-胡蘿卜素，發(fā)現(xiàn)葉黃素/玉米黃質(zhì)可降低發(fā)生新生血管性AMD 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，消除了β-胡蘿卜素引起的可能促進(jìn)肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

需注意，碳?xì)浠衔镱惡}卜素和葉黃素類胡蘿卜素之間存在運(yùn)輸和組織濃度的競(jìng)爭(zhēng)性吸收[37]。研究[38]表明，不同類群的類胡蘿卜素之間存在相互作用，可能影響彼此的生物利用度。一項(xiàng)以雞為對(duì)象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[39]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)攝入大量β-胡蘿卜素時(shí)，視網(wǎng)膜中的葉黃素和玉米黃質(zhì)積累會(huì)減少?；讦?胡蘿卜素的患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，以及葉黃素和玉米黃質(zhì)的臨床效益，目前AMD 患者類胡蘿卜素的補(bǔ)充方案中β-胡蘿卜素逐漸被葉黃素和玉米黃質(zhì)所取代。而玉米黃質(zhì)和葉黃素與其他營(yíng)養(yǎng)劑結(jié)合使用的劑量仍在進(jìn)一步研究中。

3 微量元素

鋅、銅和鐵是在視網(wǎng)膜生理中起關(guān)鍵作用的必需微量元素。鋅是人類視網(wǎng)膜中僅次于鐵的第2 豐富的金屬[40]。缺鋅導(dǎo)致暗適應(yīng)不良，并減少了明視和暗視反應(yīng)。鋅在人視網(wǎng)膜和RPE 層中的濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而降低[41]。相關(guān)研究[42]發(fā)現(xiàn)鋅有降低AMD 進(jìn)展至晚期的風(fēng)險(xiǎn)。銅是合成黑色素所必需的，黑色素是RPE 和黑色素細(xì)胞中鐵、鋅和銅的儲(chǔ)存蛋白[43]。銅缺乏與視神經(jīng)病變有關(guān)，但尚無(wú)直接證據(jù)表明會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜功能產(chǎn)生影響[44]。對(duì)AREDS 研究數(shù)據(jù)的二次分析[45]顯示，鈣攝入量增加與AMD 進(jìn)展緩慢相關(guān)。由于銅缺乏會(huì)引起視神經(jīng)病變，而高鈣飲食可對(duì)銅代謝產(chǎn)生有益影響，因此鈣攝入量與視力改善的關(guān)系可能是由于提高了銅缺乏患者的銅利用率。AMD 視網(wǎng)膜中的鐵含量高于年齡相當(dāng)?shù)膶?duì)照組視網(wǎng)膜鐵含量，雖然該結(jié)果并不能證明鐵超載是AMD 的一個(gè)原因，但鐵可能會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)一步可能會(huì)導(dǎo)致AMD[46]。有報(bào)道[47]稱鐵沉積的增加會(huì)導(dǎo)致光感受器喪失。鐵、鋅和銅的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)是緊密相連的，如果其中一種金屬缺乏，則另一種金屬可能積聚[40]。對(duì)于AMD 患者，補(bǔ)充鋅是有必要的，可減緩AMD 進(jìn)展。但是對(duì)于銅的補(bǔ)充，及其對(duì)視網(wǎng)膜中的鐵含量和視網(wǎng)膜功能的影響，仍需進(jìn)一步研究。而對(duì)于其他微量元素如錳和硒的研究[48]，尚未發(fā)現(xiàn)明顯益處。

4 脂肪酸

ω-3 和ω-6 脂肪酸是細(xì)胞膜磷脂的重要成分。飲食中的ω-3脂肪酸主要是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），還包含有二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），兩者均屬于多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。DHA 和EPA 與視網(wǎng)膜的功能結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)。DHA 在大多數(shù)組織中僅占脂肪酸的一小部分，但在視網(wǎng)膜中含量很高，是主要的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)[49]。DHA會(huì)影響光感受器膜的通透性、流動(dòng)性和厚度等特性，對(duì)光感受器的分化和存活以及視網(wǎng)膜功能起重要作用[49]。作為視網(wǎng)膜中主要的脂肪酸，DHA 可幫助再生視紫紅質(zhì)，減少氧化應(yīng)激[49]。而富含EPA 的飲食則會(huì)顯著抑制新生血管的形成[50]。進(jìn)一步研究[51]發(fā)現(xiàn)，膳食中的ω-3 脂肪酸對(duì)炎癥性疾病有益，而炎癥在濕性AMD 的脈絡(luò)膜新生血管形成中起重要推動(dòng)作用[52]，從飲食中攝入ω-3 長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acids，LC-PUFAs）（EPA+DHA）可以改變AMD 的炎癥過(guò)程[52]。此外，ω-3脂肪酸具有細(xì)胞保護(hù)和細(xì)胞治療作用，可在視網(wǎng)膜內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制[49]。ω-3 脂肪酸的諸多生理功能均提示其能夠干預(yù)AMD的潛在特性[53]。臨床研究[54]顯示，AMD患者血清和視網(wǎng)膜中的EPA 與花生四烯酸的比值以及ω-3 與ω-6 LC-PUFAs 的比值明顯低于年齡匹配的對(duì)照組，進(jìn)一步提示包含EPA 在內(nèi)的ω-3 LC-PUFAs 在預(yù)防晚期AMD 中的潛在作用。已有研究[55-57]表明，DHA 和EPA 對(duì)AMD 具有保護(hù)作用，尤其是滲出性AMD。歐洲1 項(xiàng)納入2,276 名老年受試者的橫截面研究[55]發(fā)現(xiàn)，提高膳食DHA 和EPA 攝入量可降低新生血管性AMD 的風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)Meta分析[56]提示，飲食中攝入的ω-3脂肪酸與降低晚期AMD 的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，此外，每周至少2 次進(jìn)食魚類（富含ω-3脂肪酸）可降低早期和晚期AMD 的風(fēng)險(xiǎn)。最近1 項(xiàng)納入80 例AMD病人的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[57]中，給予類胡蘿卜素、維生素C、維生素E和ω-3的混合物干預(yù)的治療組僅2.1%的患者AMD 病情進(jìn)一步發(fā)展，而安慰劑組為15.4%，表明ω-3脂肪酸與維生素可延緩AMD進(jìn)展。目前，在AMD患者常規(guī)飲食中增加ω-3脂肪酸的攝入，已在臨床工作中得到認(rèn)可。

5 小結(jié)

AMD 目前尚無(wú)確切療法，治療主要以干預(yù)AMD 病情進(jìn)展為主。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充作為常用的一種延緩AMD 進(jìn)展的治療方法，逐漸受到重視。從近幾年的研究可以看出，目前主要以抗氧化劑治療AMD 為主。常用抗氧化劑包含維生素C、維生素E、類胡蘿卜素、鋅、脂肪酸等。但研究結(jié)果顯示出較大的不一致性。綜合近幾年的報(bào)道，當(dāng)前證據(jù)來(lái)源主要基于AREDS 系列研究。由于無(wú)充分證據(jù)支持早期AMD 使用抗氧化性維生素和礦物質(zhì)對(duì)延緩AMD 進(jìn)程的益處，美國(guó)眼科協(xié)會(huì)2020 年的指南[58]指出，不推薦早期AMD 患者進(jìn)行抗氧化劑干預(yù)，建議從中期開始干預(yù)。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)AMD 進(jìn)展的影響已在國(guó)外研究中得到觀察，研究對(duì)象主要為歐美人群。國(guó)人生活習(xí)慣與歐美不同，且我國(guó)作為多民族國(guó)家，各民族飲食習(xí)慣差別較大，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的種類和劑量仍有待摸索。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)大樣本、多地區(qū)的的流行病學(xué)調(diào)查和臨床試驗(yàn)，高質(zhì)量的AMD研究需進(jìn)一步開展。