原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)性干眼的西醫(yī)研究進(jìn)展

甘建平，王晶，張瑩，吳斌

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是最常見(jiàn)的風(fēng)濕病之一[1]，其特征是外分泌腺（淚腺和唾液腺）和其他器官的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)病與血液中各種自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。SS可分為原發(fā)性（primary Sj?gren's syndrome,pSS）和繼發(fā)性（secondary Sj?gren's syndrome,sSS）2 大類，后者多與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、自身免疫性肝硬化、混合性結(jié)締組織疾病相關(guān)[2]。在數(shù)個(gè)月到數(shù)年的時(shí)間里，免疫細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間浸潤(rùn)、破壞淚腺和涎腺，導(dǎo)致淚液、唾液分泌減少，引起口干、眼干癥狀，同時(shí)，也有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀，如疲勞、肌肉骨骼疼痛、皮疹、氣短、蛋白尿、白細(xì)胞減少、血小板減少等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，SS以中老年女性多見(jiàn)，我國(guó)的患病率為0.3%～0.8%[3]，SS 患者干眼的發(fā)生率為84.9%，口干發(fā)生率為68.8%[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，pSS眼部受累患者男性多于女性（4∶1），可能是由于抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗核抗體呈陰性而未充分診斷有關(guān)?？诟苫颊咄l繁飲水，減輕口干癥狀，但眼部不適難以緩解，此類患者多于眼科就診，完善干眼問(wèn)卷量表及檢查后診斷為干眼（dry eye diseases，DED），經(jīng)眼科常規(guī)干預(yù)治療癥狀不能改善，此時(shí)應(yīng)考慮pSS-DED。臨床醫(yī)師需結(jié)合病史、全身癥狀、干眼的系列評(píng)估量表，輔助檢查[血清免疫學(xué)、組織學(xué)檢查、淚膜裂時(shí)間（tear film break-up times,BUT）、Schirmer Ⅰ試驗(yàn)（schirmer Ⅰtest,S ⅠT）、眼表染色評(píng)分（ocular surface staining score，OSS）]等綜合診斷。

1 發(fā)病機(jī)制

pSS-DED 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外研究表明，本病發(fā)病與病毒感染、自身反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的異?；罨⒁赘谢虻纫蛩叵嚓P(guān)，多種病因共同作用引發(fā)。

研究[6]發(fā)現(xiàn)，病毒感染在pSS 患者中常引起自身免疫反應(yīng)，如epstein-barr（EB）病毒、人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、柯薩奇病毒。病毒感染后可能引起上皮細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞被激活，隨后分泌的促炎細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1ra）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素-12p70（interleukin-12p70，IL-12p70）、白細(xì)胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）、干擾素-γ、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1b、趨化因子配體5[7]，可能會(huì)促進(jìn)淋巴細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)滲入淚腺，并增加上皮細(xì)胞分泌重組人B細(xì)胞活化因子[8]，促進(jìn)B 細(xì)胞的激活和成熟，以及異常自身抗體的分泌。激活的上皮細(xì)胞可導(dǎo)致SS 相關(guān)核糖核蛋白自身抗原的釋放，包括SSA/Ro-60kD、SSB/La，以及支撐和組成細(xì)胞膜的支架蛋白，如α?fodrin、β?fodrin、M3 乙酰膽堿受體和輔助性T 細(xì)胞1(helper T lymphocytes 1,Th1)相關(guān)的趨化因子[9]，異常積累的自身抗體可以與自身抗原形成免疫復(fù)合物，形成的免疫復(fù)合物既可加強(qiáng)干擾素的作用，還能加劇組織損傷。綜上所述，慢性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能被激活，引起眼表炎癥，最終導(dǎo)致由淚腺和眼表功能障礙引起的干眼。

相關(guān)研 究[10]發(fā) 現(xiàn)MSH5、RELN、UGT2B28、TARBP1、PRAMEF13 等多個(gè)基因可能與引發(fā)pSS 的免疫功能紊亂密切相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，pSS 患者淚液中組織蛋白酶S[11]、人類白細(xì)胞相關(guān)抗原-D、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 和乳鐵蛋白比值[12]異常升高，表皮脂肪酸結(jié)合蛋白[13]顯著降低，這些均與眼部炎癥明顯相關(guān)。REGMISC 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，淚眼中組織蛋白酶S 活動(dòng)增強(qiáng)，加速降解眼表有效邊界的潤(rùn)滑劑-蛋白聚糖4，從而改變了眼表邊界的潤(rùn)滑性能。目前，有更多的機(jī)制研究仍在不斷探索中。

2 治療進(jìn)展

pSS 是一種系統(tǒng)性、漸進(jìn)性的慢性自身免疫性疾病，眼部受累多表現(xiàn)為干眼，為減少漏診、誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)盡早診斷進(jìn)行干預(yù)[15]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)可以根治pSS 的方法。本文主要論述西醫(yī)治療pSS-DED 的3 個(gè)層次[3]：（1）淚液的替代治療以改善癥狀；（2）增強(qiáng)淚腺的殘余功能，刺激淚液的分泌；（3）系統(tǒng)用藥改變pSS 的免疫病理過(guò)程，從而保護(hù)患者的淚腺和臟器功能。

2.1 替代療法

2.1.1 人工淚液 是緩解pSS-DED 患者眼干癥狀的首選方法，其中含有透明質(zhì)酸鈉成分[16]還可以促進(jìn)眼表?yè)p傷的修復(fù)，但大多數(shù)人工淚液中含有防腐劑，長(zhǎng)期使用會(huì)加重眼表?yè)p傷，故應(yīng)臨床治療應(yīng)個(gè)性化選擇。

2.1.2 地夸磷索四鈉滴眼液 當(dāng)使用人工淚液治療無(wú)效時(shí)，3% 地夸磷索四鈉滴眼液可以有效改善OSS 和BUT 以緩解眼部癥狀[17]；大樣本研究結(jié)果[18]顯示，與安慰劑相比，使用1%、3% 地夸磷索四鈉滴眼治療6 周后，患者OSS、BUT 及癥狀明顯改善，但研究證實(shí)其并未改善淚腺功能[19]。

2.1.3 自體血清 是由患者的血清制成，其成分與淚液相似（均含有表皮生長(zhǎng)因子、維生素A、纖維連接蛋白和其他細(xì)胞因子等），是另外一種淚液的替代物，對(duì)于人工淚液不耐受或難治性pSS 患者，可有效改善眼部癥狀[20]，無(wú)過(guò)敏和排斥反應(yīng)，無(wú)副作用，增加舒適感；而sSS 患者的自體血清中可能由于血清促炎因子水平升高，導(dǎo)致眼部癥狀改善不佳[21]。YOON KC 等[22]在研究48 名嚴(yán)重干眼患者（含SS 和非SS 患者）自體血清與臍帶血清滴眼治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)：2組在癥狀評(píng)分、BUT、SⅠT、鱗狀化生分級(jí)和杯狀細(xì)胞密度等方面均有明顯改善，臍帶血清組改善更明顯。自體血清可以以原液的形式使用，也可以稀釋到20%后使用，配合其他方法治療效果更佳。

在替代療法中，人工淚液是首選藥物，當(dāng)人工淚液治療效果不佳時(shí)，可選擇地夸磷索四鈉滴眼液改善干眼癥狀，也可選擇自體血清原液或稀釋20%的滴眼液。“鞏膜鏡片”可以改善嚴(yán)重或難治性干眼患者的癥狀和體征，但由于其費(fèi)用高、佩戴不方便等原因，臨床上應(yīng)用不多。

2.2 刺激淚液分泌

刺激淚腺殘存功能分泌淚液是另一種緩解癥狀的有效方法，但對(duì)已失去分泌功能的淚腺，此法效果不佳，可采用淚小點(diǎn)封閉治療[23]。

2.2.1 毒扁豆堿受體激動(dòng)劑 部分學(xué)者認(rèn)為使用該類藥物后，患者SⅠT、OSS評(píng)分改善不明顯，還易出現(xiàn)汗多、腹痛、頭痛和惡心等副反應(yīng)。

2.2.2 瑞巴派特眼用混懸液 國(guó)外學(xué)者研究［24］發(fā)現(xiàn)，其具有增加眼角、結(jié)膜中杯狀細(xì)胞密度的作用，保護(hù)黏膜、促進(jìn)黏膜組織再生修復(fù)，增加黏蛋白和抑制炎性細(xì)胞因子，從而有效改善眼部癥狀，但該藥物在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少，相關(guān)研究數(shù)據(jù)更少。

2.2.3 抗炎藥 炎癥反應(yīng)貫穿pSS 整個(gè)進(jìn)程，因此，在常規(guī)治療過(guò)程中，抗炎治療十分必要。國(guó)內(nèi)外常用抗炎藥物包括非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素類藥物。研究[25]發(fā)現(xiàn)，短期低劑量和低濃度使用丁酸氯倍他松滴眼液可以改善癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用治療效果不佳，易損傷角膜及增加眼內(nèi)壓，可能導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼、白內(nèi)障，并且停藥后干眼可能復(fù)發(fā)。1 項(xiàng)隨機(jī)、單盲、對(duì)照試驗(yàn)顯示干燥綜合征患者使用0.1%吲哚美辛滴眼液和0.1% 雙氯芬酸滴眼液治療1 個(gè)月后，患者眼部不適癥狀改善，但1 周后均呈現(xiàn)角膜染色惡化的趨勢(shì)，雖然局部使用非甾體抗炎藥可以有效緩解眼痛等不適癥狀，但短期使用易導(dǎo)致角膜受損[26]。

2.2.4 環(huán)孢素A（cyclosprine A,CysA）滴眼液 系統(tǒng)評(píng)價(jià)[27]發(fā)現(xiàn)0.05% CysA 滴眼液顯著改善了患者OSS、BUT 及干眼癥狀，而0.1% CysA 滴眼液療效不明顯。在1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中[28]，30 名患者接受了為期2 個(gè)月的2%CysA 滴劑局部治療，與對(duì)照組（使用橄欖油滴眼）相比，治療組OSS 和BUT均有明顯改善，但SⅠT結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[29]比較了3個(gè)月內(nèi)安慰劑與1%CysA滴眼液的療效，每組各25名患者，結(jié)果顯示：2組患者的眼干癥狀均得到一定程度改善，實(shí)驗(yàn)組在1 個(gè)月時(shí)的OSS 和3 個(gè)月時(shí)的SⅠT評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1 項(xiàng)交叉隨機(jī)試驗(yàn)表明[30]：15 名患者在使用2%CysA 滴眼液和安慰劑各治療8 周后，均未明顯改善癥狀，也沒(méi)有改善OSS、BUT、SⅠT 評(píng)分。1 項(xiàng)32 名中重度干眼患者（其中12 例患有SS）的隊(duì)列內(nèi)病例對(duì)照研究[31]表明，經(jīng)治療6 個(gè)月后，結(jié)膜活檢結(jié)果顯示，用0.05% CysA 滴眼液治療組標(biāo)本中的CD11a 和CD3 陽(yáng)性細(xì)胞（即活化淋巴細(xì)胞）數(shù)量顯著減少；由于只有1例SS患者接受了0.01% CysA 滴眼液治療，故未完成比較。一項(xiàng)前瞻性研究[32]表明：26名被診斷為pSS或sSS的干眼患者，局部使用0.05%CysA 眼用乳劑治療1 個(gè)月后，患者干眼癥狀及SⅠT、OSS、BUT 均顯著改善；6個(gè)月的臨床觀察也證實(shí)了上述結(jié)果[33]。

2.2.5 小牛血去蛋白提取物眼用凝膠 國(guó)內(nèi)1 項(xiàng)128 例pSS-DED 患者研究中，治療組予以小牛血去蛋白提取物眼用凝膠聯(lián)合羥糖甘滴眼液（人工淚液），與單純羥糖甘滴眼液治療的對(duì)照組相比，在OSS、BUT、SⅠT 評(píng)分上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［34］。小牛血去蛋白提取物眼用凝膠可明顯提高淚液分泌量，改善角膜損傷，具有較為穩(wěn)定、持久的效果，且其毒副作用較小，局部使用無(wú)刺激性。

綜上所述，在刺激淚腺殘存功能分泌淚液的藥物選擇上，毒扁豆堿受體激動(dòng)劑因效果一般，且副作用較多，應(yīng)用不廣泛；瑞巴派特滴眼液國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少，臨床證據(jù)不足；抗炎藥應(yīng)用較多，但仍需顧忌其副作用；不同濃度的CysA 滴眼液中，濃度為0.05%的CysA 滴眼液在改善OSS、BUT 及干眼癥狀效果更好；小牛血去蛋白提取物眼用凝膠在緩解干眼方面，應(yīng)用價(jià)值較大。

2.3 系統(tǒng)用藥

臨床上也常使用免疫抑制劑改變pSS 的免疫病理過(guò)程，如環(huán)孢素能抑制Th17 細(xì)胞活化，從而改善眼部癥狀[35]；1 項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療組經(jīng)羥氯喹治療12 周后，在緩解干眼癥狀上與安慰劑對(duì)照組無(wú)差別[36]。隨著生物靶向治療的進(jìn)步，針對(duì)自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的異常激活，更多的生物制劑被應(yīng)用于治療pSS。利妥昔單抗是B淋巴細(xì)胞的靶向表面抗原，CD20的嵌合單克隆抗體，可考慮作為干眼患者以及常規(guī)治療無(wú)效的pSS 患者的選擇[37]。腫瘤壞死因子-α 抑制劑改善pSS 患者的干燥癥狀效果不明顯[38]。BAKE 等[39]發(fā)現(xiàn)pSS 的眼部受累可以不表現(xiàn)為干眼，而是視神經(jīng)病變，視神經(jīng)病變可能表現(xiàn)出不同的臨床過(guò)程，包括急性視神經(jīng)炎、慢性視神經(jīng)萎縮和視神經(jīng)脊髓炎，因此增加了疾病的診斷難度，應(yīng)及時(shí)到眼科就診。

3 小結(jié)

pSS 是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，眼干癥狀發(fā)生率高，治療上主要以對(duì)癥治療為主，目前仍缺少有效的個(gè)體化治療，應(yīng)加強(qiáng)風(fēng)濕免疫科與眼科的溝通和協(xié)助。也期待更多的研究結(jié)果，協(xié)助早期診斷、精準(zhǔn)化治療。