卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤4例臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃雯婷，張永平，袁靜萍，吳 昊，余鑫鑫，趙麗娜

卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤(sex cord-stromal tumors with annular tubules, SCTAT)屬于罕見的卵巢性索-間質(zhì)腫瘤(ovarian sex cord-stromal tumors, OSCST)，約占OSCST的2.3%[1]。1970年Scully[2]首次報道SCTAT并描述了該疾病的組織學(xué)特征，并提出其與Peutz-Jeghers綜合征有關(guān)。由于SCTAT臨床較少見，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。本文探討SCTAT臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷，為其臨床診療研究提供基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016～2021年武漢大學(xué)人民醫(yī)院診治的4例SCTAT。例1，女性，44歲，因陰道不規(guī)則出血10年入院，既往有腸梗阻、腸套疊治療手術(shù)和腹腔鏡疏通手術(shù)史。婦科檢查：陰道內(nèi)可見大量黏液樣分泌物，子宮大小正常，雙側(cè)附件區(qū)未觸及明顯包塊。于我院行子宮內(nèi)膜病損切除術(shù)，病檢提示子宮頸胃型腺癌累及子宮體，而后予以全子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣+腸粘連松解術(shù)。例2，女性，58歲，因體檢發(fā)現(xiàn)子宮頸病變半個月入院，既往有闌尾切除術(shù)史。婦科檢查：陰道見少許淡黃色分泌物，子宮頸光滑，宮體萎縮，雙側(cè)附件區(qū)未及異常。我科切片會診提示鱗狀上皮局灶性子宮頸上皮內(nèi)病變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 2～3級累及腺體，遂行腹腔鏡探查+左側(cè)附件切除+全子宮切除+右側(cè)卵巢病損切除。入院治療時于術(shù)中發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢增大，包膜光滑完整，表面未見新生物，右側(cè)卵巢無明顯異常。例3，女性，48歲，患者為外院切片會診病例，發(fā)現(xiàn)左側(cè)附件包塊就診。例4，女性，53歲，復(fù)發(fā)患者，既往于2008年在外院行子宮雙側(cè)附件切除，術(shù)后診斷為OSCST；因發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹膜后腫物就診，術(shù)中可見左側(cè)腹膜后多發(fā)占位組織。上腹平掃+增強(qiáng)核磁共振的影像學(xué)提示：左側(cè)腹膜后見多發(fā)團(tuán)塊狀等T1混雜長/短T2信號，考慮轉(zhuǎn)移瘤(表1)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化檢測采用EnVision法染色，一抗包括CKpan、α-inhibin、WT-1、EMA、CK5/6、Calretinin、Ki-67，均購自DAKO公司。抗原修復(fù)和具體實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1左側(cè)附件腫大的卵巢大小4 cm×2 cm×1 cm，右側(cè)附件為一堆灰紅色的不整形組織，大小5 cm×3 cm×1.2 cm，切面呈灰白間褐色，肉眼可見結(jié)構(gòu)不清。例2左側(cè)卵巢大小5 cm×4 cm×4 cm，切面灰白間黃色。例3左側(cè)卵巢大小為6.5 cm×5 cm×2.5 cm。例4左側(cè)腹膜后腫物組織有2塊，較大者為10 cm×8 cm×6 cm，較小者為6 cm×4.5 cm×4 cm，表面均光滑且呈多結(jié)節(jié)狀，切面呈灰白色，部分區(qū)域質(zhì)地中等，部分區(qū)域質(zhì)地柔軟，均未見明確壞死。

2.2 鏡檢低倍鏡下腫瘤邊界清楚，可見豐富的管腔樣結(jié)構(gòu)，管腔為環(huán)形或少量呈長管狀，可出現(xiàn)“大環(huán)套小環(huán)”樣的特征性結(jié)構(gòu)，周圍有纖維分隔，病變呈巢團(tuán)狀分布(圖1)。環(huán)狀小管分為簡單性和復(fù)雜性，簡單性環(huán)狀小管的腫瘤細(xì)胞排列成環(huán)形管狀或車輪狀，中心有嗜伊紅的透明小體，復(fù)雜性環(huán)狀小管由連續(xù)不斷的環(huán)狀小管網(wǎng)組成，每個管腔中心均有透明小體，小管四周細(xì)胞呈柵欄狀排列(圖2)。高倍鏡下可見構(gòu)成小管的細(xì)胞呈柱狀，胞質(zhì)透明或泡沫狀，細(xì)胞分界不明顯，胞核圓形或卵圓形，位于小管外周呈反向規(guī)則排列，深染，有小核仁，無異型性，鮮少見病理性核分裂象(圖3)。其中例1為Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)病例，雙側(cè)卵巢內(nèi)見較多黏液型腺癌轉(zhuǎn)移，胞質(zhì)透明，核位于基底，呈子宮頸胃型腺癌改變，腫瘤內(nèi)可見鈣化灶，SCTAT腫瘤呈散在多灶性改變，病變范圍小，左側(cè)卵巢病變最大徑為0.65 cm，右側(cè)卵巢病變最大徑為1.2 cm，該例子宮頸內(nèi)可見與卵巢形態(tài)一致的胃型黏液癌，部分為微偏腺癌，部分分化較差，可見子宮頸內(nèi)膜腺體非典型小葉性增生(表1)。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CKpan、Calretinin(圖4)、α-inhibin(圖5)和WT-1(圖6)均陽性，EMA和CK5/6均陰性，Ki-67增殖指數(shù)均低于10%。

2.4 病理診斷4例均為SCTAT，其中例1為雙側(cè)卵巢發(fā)病，為Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)，合并子宮頸胃型腺癌雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移。例2、3為單側(cè)卵巢發(fā)病，例4為腹膜后復(fù)發(fā)。

2.5 預(yù)后本組患者例1失訪，余3例患者在病灶完整切除后均生存，其中例4于診斷13年后復(fù)發(fā)。

3 討論

卵巢SCTAT屬于罕見的OSCST，主要分為兩種類型：伴Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型和散發(fā)型[2-3]。Peutz-Jeghers綜合征是常染色體顯性遺傳病，其特征為皮膚黏膜黑色素沉積、消化道錯構(gòu)瘤性息肉，會增加胃腸道和非胃腸部位的癌癥風(fēng)險。伴發(fā)Peutz-Jeghers綜合征的患者比散發(fā)型病例的平均年齡小。SCTAT一般可偶然發(fā)現(xiàn)于伴發(fā)Peutz-Jeghers綜合征的婦女，而散發(fā)型病例可出現(xiàn)卵巢腫瘤相關(guān)癥狀。伴發(fā)Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型的腫瘤較小、具有多發(fā)性，發(fā)生于雙側(cè)附件，肉眼不可見，或?yàn)樽畲髲叫∮? cm的黃褐色實(shí)性腫瘤，出現(xiàn)鈣化時伴砂礫感，病變多數(shù)為卵巢切除時偶然發(fā)現(xiàn)；而散發(fā)型的腫瘤一般發(fā)生于單側(cè)，最大徑大于3 cm，可為囊實(shí)性或極少數(shù)為囊性，切面黃褐色，缺乏鈣化癥[4]。與伴Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型的微小腫瘤患者相比，散發(fā)型腫瘤的患者更易見腫瘤移行成為經(jīng)典的粒層細(xì)胞瘤，可見局灶性實(shí)性增生的嗜酸性細(xì)胞。另外，散發(fā)型腫瘤可分泌雌激素和孕激素，臨床可表現(xiàn)為內(nèi)分泌功能異常引起的陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)不調(diào)、性早熟、不孕癥、內(nèi)膜病變等，極少數(shù)病例可合并子宮頸微偏腺癌病變[3]。大多數(shù)Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型SCTAT是良性病變，而約20%的散發(fā)型SCTAT具有惡性生物學(xué)行為[5]。

表1 4例卵巢SCTAT的臨床特點(diǎn)

①②③④⑤⑥

SCTAT通常為灰白間黃色的實(shí)性腫瘤，腫瘤最大徑2～30 cm。形態(tài)學(xué)上SCTAT具有輪廓清晰的小管結(jié)構(gòu)，內(nèi)襯有分化良好的支持細(xì)胞，小管由一圈胞核靠近管腔的被覆細(xì)胞組成，管腔內(nèi)有致密的嗜酸性玻璃樣物質(zhì)，又稱為透明小體。這些小管呈“環(huán)狀”，胞質(zhì)淡染，細(xì)胞核如柵欄樣整齊排列于小管周圍。間質(zhì)呈纖維性，腫瘤細(xì)胞巢由嗜酸性透明物質(zhì)包繞，這種透明物質(zhì)與細(xì)胞巢的透明軸心相延續(xù)。該腫瘤具有簡單或者復(fù)雜的環(huán)狀小管結(jié)構(gòu)，可散發(fā)存在也可聚集成結(jié)節(jié)狀。Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型腫瘤常具有多灶性，背景可以是正常的卵巢間質(zhì)，而散發(fā)型腫瘤具有更為復(fù)雜的生長方式，具有拉長的小管、融合的腫瘤細(xì)胞巢，可見囊腫形成或者存在嗜酸性透明物質(zhì)的無細(xì)胞區(qū)域。高倍鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈圓柱狀，胞質(zhì)透明或泡沫狀，胞核圓形或卵圓形，深染，可見小核仁，異型性和核分裂象少見，在散發(fā)病例中偶見小灶的粒層細(xì)胞或Sertoli細(xì)胞分化[5-7]。

血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平對于許多婦科腫瘤的預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義，SCTAT可有不同程度卵巢腫瘤標(biāo)志物升高。Luna-Limon等[8]對16例SCTAT的卵巢腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)CA125可一定程度升高，在1例34歲復(fù)發(fā)患者中水平最高(211 U/mL)[9]，復(fù)發(fā)后單側(cè)腫瘤最大徑為12 cm。另外，SCTAT患者其他血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CA19-9、CEA、β-HCG、CA242、CA153、CA724、LDH，均未見異常[8]。

卵巢SCTAT腫瘤細(xì)胞CKpan陽性，上皮膜抗原EMA和鱗狀上皮標(biāo)志物CK5/6陰性，Ki-67增殖指數(shù)一般不高于10%。此外，OSCST標(biāo)志物α-inhibin、Calretinin、SF-1和CD56，卵巢上皮細(xì)胞標(biāo)志物WT-1和粒層細(xì)胞瘤標(biāo)志物FOXL2均陽性[10]。

SCTAT約1/3伴Peutz-Jeghers綜合征，伴Peutz-Jeghers綜合征的腫瘤發(fā)生導(dǎo)致了19p13.3區(qū)LOH的STK11種系突變?yōu)榱夹阅[瘤，可保守治療。散發(fā)型腫瘤則無STK11基因的體細(xì)胞突變，其預(yù)后比伴Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型稍差，約20%為低度惡性[4]。

卵巢SCTAT需與卵巢Sertoli細(xì)胞瘤(支持細(xì)胞瘤)、卵巢粒層細(xì)胞瘤和性腺母細(xì)胞瘤等形態(tài)相似的腫瘤鑒別。卵巢Sertoli細(xì)胞瘤是由卵巢Sertoli細(xì)胞增生形成的腫瘤，可見孔狀或?qū)嵭怨軤畹呐帕薪Y(jié)構(gòu)，小管內(nèi)襯柱狀至立方上皮，管腔通常中空或者含嗜酸性分泌物，缺乏管狀復(fù)合結(jié)構(gòu)和透明軸心，F(xiàn)OXL2陽性率低。卵巢粒層細(xì)胞瘤的結(jié)構(gòu)具有多樣性，在少數(shù)成人型粒層細(xì)胞瘤病例中可見微濾泡結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)呈顆粒細(xì)胞環(huán)繞形成腺樣花環(huán)結(jié)構(gòu)，中心的腔隙內(nèi)含有粉染的蛋白樣物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞分布于周邊，該特征性結(jié)構(gòu)又稱為Call-Exner小體，與SCTAT的管腔樣結(jié)構(gòu)相似。卵巢粒層細(xì)胞瘤細(xì)胞免疫組化標(biāo)志物vimentin、CK、SMA、S-100、α-inhibin、Calretinin、CD10、CD56均陽性，EMA陰性。性腺母細(xì)胞瘤是卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，與干細(xì)胞相關(guān)，患者通常具有典型的性腺發(fā)育異常，腫瘤在鏡下由大小不等的細(xì)胞巢組成，外周由界限清楚的纖維結(jié)締組織包裹，細(xì)胞巢的中心是原始生殖細(xì)胞，周圍可見支持細(xì)胞或顆粒細(xì)胞分化的卵圓形細(xì)胞呈簇狀排列，中央為嗜酸性物質(zhì)形成。免疫表型：原始生殖細(xì)胞OCT3/4、PLAP、CD117均陽性，性索樣細(xì)胞α-inhibin陽性。

本組4例的形態(tài)學(xué)均可見特征性的“大環(huán)套小環(huán)”結(jié)構(gòu)以及邊界清楚的纖維分隔，腫瘤細(xì)胞CKpan、Calretinin、α-inhibin和WT-1均陽性，EMA和CK5/6均陰性，Ki-67增殖指數(shù)均低于10%，符合卵巢SCTAT的診斷。因該病多于術(shù)后病理檢測偶然發(fā)現(xiàn)，4例中血清學(xué)標(biāo)志物CA125的信息不完整，在后續(xù)工作中檢測發(fā)現(xiàn)CA125水平升高可輔助SCTAT診斷。本組4例臨床表現(xiàn)，例1為雙側(cè)卵巢SCTAT，是預(yù)后較好的伴Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型SCTAT，鏡下偶然發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)卵巢的病變范圍均小于3 cm，但該患者合并有子宮頸胃型腺癌，預(yù)后差，其不良預(yù)后由子宮頸胃型腺癌導(dǎo)致，而非伴Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)型。其余3例為附件單發(fā)腫瘤，符合SCTAT散發(fā)型的發(fā)病規(guī)律，其中例4在切除病灶后13年發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，且腫瘤體積較大。

由于卵巢SCTAT臨床較少見，尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。目前，其治療方式以手術(shù)切除為主，但術(shù)后易復(fù)發(fā)。