胸水細胞學診斷肺NUT癌1例

王東存，黃 建，笪冀平，曹 箭

患者女性，44歲，2020年12月20日因左側(cè)胸背部疼痛不適就診于當?shù)卦簠^(qū)?；颊甙l(fā)病以來逐漸出現(xiàn)活動后氣促，偶有咳嗽，血清標志物CA125升高。第1次外院胸部CT示：左肺占位，左肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左側(cè)少量胸腔積液。12月30日行支氣管鏡檢查，未能明確診斷?；颊哂?021年1月8日來我院就診，同時行第2次頸胸腹盆CT平掃+增強掃描：左肺上葉不規(guī)則軟組織腫物，最大截面范圍12.3 cm×6.5 cm×13.0 cm，腫物包埋左上肺血管，符合中央型肺癌表現(xiàn)。初步臨床診斷：左肺占位性質(zhì)待查，肺癌？因患者呼吸困難，1月9日放置引流管并送檢胸水細胞學檢查。外院行氣管鏡檢查，并左肺舌段開口行支氣管黏膜活檢，間質(zhì)內(nèi)可見擠壓變形的細胞巢。免疫表型：CK、Syn、CgA、CD56、CD45、TTF-1陰性，p40個別細胞陽性。免疫組化無法明確診斷，需再檢除外惡性腫瘤的可能。臨床抽取200 mL淡黃色清亮胸水，送細胞學檢查。

病理檢查鏡檢：細胞量非常豐富，可見大量單個、散在中～大圓形腫瘤細胞，少數(shù)腫瘤細胞呈團、成簇，似有鑲嵌樣排列，瘤細胞大小相對一致，細胞核大小為淋巴細胞的3～5倍(20～30 μm)，瘤細胞異型明顯，胞質(zhì)少，核質(zhì)比高，核染色質(zhì)粗，核型扭曲不規(guī)則，具有顯著的核仁，核分裂象易見，背景有少量的間皮細胞，中性粒細胞浸潤，淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞較少見(圖1、2)。免疫表型：p40(圖3)、p63(圖4)()，NUT(圖5)(+)，CK18、CK7(圖6)(個別+)，Napsin A、TTF-1、CD56、CgA、Syn、CD5、TdT(-)。行FISH檢測有NUTM1基因分離(圖7)。

病理診斷：NUT癌，應(yīng)臨床要求試做PD-L1(22C3)顯示TPS<1%。

討論NUT癌全稱伴睪丸核蛋白基因重排的中線癌，又名伴t(15；19)(q13；p13.1)易位的癌，是一種罕見的高度侵襲性惡性腫瘤。目前尚無特異性治療方案，盡管有文獻報道可以用BET抑制劑治療[1]，但總體治療有效率低，預(yù)后差。NUT癌好發(fā)于頭頸等部位，肺原發(fā)NUT癌罕見，文獻報道約50例[2]?，F(xiàn)階段尚不清楚肺癌中NUT癌的發(fā)病率，可能小于1%[3]。

NUT癌好發(fā)于兒童和青少年，而肺NUT癌患者診斷時的中位年齡為38歲(18～49歲)，生物學行為差，大多數(shù)患者為Ⅲ～Ⅳ期[4]。臨床常表現(xiàn)為同側(cè)胸膜疾病并有胸腔積液，部分有胸膜腫塊或增厚[3]。

本例纖支鏡活檢未能明確診斷，胸水檢查發(fā)現(xiàn)大量單個散在惡性特征，顯著的圓型腫瘤細胞，少數(shù)腫瘤細胞呈團，核染色質(zhì)粗，核仁明顯。免疫細胞化學檢查結(jié)果排除神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺腺癌、胸腺癌等，鱗狀上皮細胞標記呈強陽性。根據(jù)其臨床表現(xiàn)進展迅速、細胞形態(tài)學特點及初步免疫組化標記，需排除NUT癌，隨后行免疫組化檢測及FISH結(jié)果證實該診斷。文獻報道，NUT癌病例細胞學多為細針穿刺活檢標本或者其他標本，且前期均有組織病理學確診[5]。目前，胸水首診報道肺NUT癌只有1例[6]，該例為63歲韓國女性，其胸水細胞學形態(tài)與本例相似，呈單個、成簇細胞排列，細胞核深染、染色質(zhì)粗塊狀、具有顯著的核仁。免疫組化標記NUT、vimentin(+)，p40、p63()，CKpan、CD56、CgA、Syn(局灶+)，TTF-1、HBME-1、CR(-)。

NUT癌的細胞學鑒別診斷：(1)低分化鱗狀細胞癌，惡性胸水中鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移相對少見，形態(tài)表現(xiàn)為散在或片狀的細胞團，可以伴或不伴角化，細胞胞質(zhì)少或豐富，核多數(shù)居中，可見核仁，低分化鱗狀細胞癌與NUT癌形態(tài)類似。文獻報道約50%NUT癌可見突然的角化，約60%病例表現(xiàn)鱗狀形態(tài)，也有學者認為其屬于鱗狀細胞癌[4]。胸水中可見小灶成團細胞，未見明確角化，有多篇文獻顯示在細胞學中罕見突然的角化現(xiàn)象[7-8]。免疫組化標記顯示p63和p40表達有較大重疊，p63和p40均陽性，本例初次免疫細胞化學結(jié)果提示低分化鱗狀細胞癌，臨床醫(yī)師反饋患者疾病進展迅速，與常見鱗狀細胞癌表現(xiàn)不符。我們通過復閱涂片后，考慮需排除NUT癌可能，行NUT標記陽性，NUT抗體(克隆號C52 B1)的敏感性和特異性分別為87%和100%[9]。FISH檢測NUTM1基因分離，最終確診為NUT癌。(2)大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，顯著的核仁是小細胞癌和大細胞癌鑒別的重要形態(tài)學依據(jù)。本例患者胸水細胞學表現(xiàn)主要為黏附性差的單個細胞及少量細胞團，細胞團有鑲嵌樣排列，染色質(zhì)較粗，具有明顯的核仁。免疫細胞化學顯示神經(jīng)內(nèi)分泌標記均陰性，鱗狀細胞癌標記陽性；但文獻報道仍有小部分病例中神經(jīng)內(nèi)分泌標記局灶陽性[9]。(3)低分化腺癌，肺腺癌是惡性胸水中最常見的類型(約90%)，有三維結(jié)構(gòu)及腺樣排列，通常核偏位，胞質(zhì)豐富有空泡，p40、p63、NUT均陰性。Hung等[10]報道NUT癌罕見情況下出現(xiàn)TTF-1彌漫陽性，其可能導致與肺腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌和其他腫瘤的診斷混淆。為規(guī)避這一陷阱，該學者建議應(yīng)進行NUT免疫組化和(或)NUTM1分子檢測。(4)其他：如肉瘤樣癌、生殖細胞腫瘤、淋巴瘤、大細胞癌等，免疫組化標記NUT均為陰性。

①②③④⑤⑥⑦

肺原發(fā)NUT癌臨床罕見，易被誤診為鱗狀細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。臨床上部分腫瘤患者不能或難以獲得滿意組織學樣本，細胞學樣本可能成為唯一并可重復可獲取的腫瘤樣本。當細胞學形態(tài)為分化差的癌，鱗狀細胞標記陽性，病情進展迅速時，需考慮到NUT癌的可能。NUT癌診斷：行NUT免疫組化染色和NUTM1基因FISH檢測。本例患者經(jīng)2周期化療后，病程進展迅速，全身多處轉(zhuǎn)移，于2個月后死亡。