具有特殊免疫表型的乳腺腺肌上皮瘤

徐夢微，韓 銘，郭雙平,2

1 臨床資料

本例讀片資料由空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科提供，通訊讀片編號A-9。

患者女性，28歲，體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺包塊20余天。乳腺超聲：右側(cè)乳腺2點鐘方向距離乳頭3 cm處腺體層內(nèi)可見一大小1.3 cm×0.7 cm×0.9 cm的混合回聲區(qū)，邊界尚清，形態(tài)尚可，內(nèi)實性部分形狀不規(guī)則，方向平行于皮膚，距離皮層3 mm(圖1)。雙側(cè)腋窩未見形態(tài)異常淋巴結(jié)回聲。超聲提示：右側(cè)乳腺混合性結(jié)節(jié)，BI-RADS 4A類(低度可疑，惡性風(fēng)險2%～10%，建議活檢)。雙側(cè)腋窩未見形態(tài)異常淋巴結(jié)。乳腺鉬靶：兩側(cè)乳腺呈不均勻致密型(C類)，部分腺體呈片狀密度增高影，左側(cè)乳腺內(nèi)下象限小點狀鈣化影。

眼觀：右側(cè)乳腺包塊穿刺活檢標(biāo)本，灰白色條索樣組織3條，大小1 cm×0.3 cm×0.1 cm。右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢標(biāo)本：灰白色條索樣組織3條，大小0.2 cm×0.2 cm×0.1 cm。右側(cè)乳腺包塊切除標(biāo)本：灰白、灰黃色不整形組織，大小4 cm×3 cm×1.5 cm，切面見一囊腔，囊內(nèi)見一乳頭狀腫物，大小0.9 cm×0.8 cm×0.6 cm。

腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心呈乳頭狀排列，細(xì)胞大小相對較一致，胞膜界限清，胞質(zhì)豐富嗜酸性或透亮，細(xì)胞核多形性、成角，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見黏液，核仁明顯(圖2)。術(shù)中冷凍標(biāo)本低倍鏡下見腫瘤呈囊實性分布，與周圍組織界限欠清，無明顯包膜，實性區(qū)腫瘤細(xì)胞呈多結(jié)節(jié)狀或分葉狀排列，瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸性或透亮，以透亮細(xì)胞為主(圖3)，其間散在少許腺管樣結(jié)構(gòu)，腺上皮為單層立方或柱狀，囊性區(qū)為擴(kuò)張的導(dǎo)管，外周包裹厚的纖維性被膜，管腔內(nèi)見腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀或小葉狀增生，增生的細(xì)胞圍繞大小不一和被擠壓的小管生長，病變周邊可見小灶典型的上皮-肌上皮雙相性結(jié)構(gòu)，肌上皮增生，細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸性或透亮，細(xì)胞核多形性，形態(tài)較溫和，核分裂象未見(圖4)。

免疫表型：腺上皮E-cadherin和p120細(xì)胞膜陽性，CK7和CK5/6(圖5)彌漫一致陽性，ER、PR、SOX10、GATA-3均陰性，HER-2(0，陰性)。肌上皮CK5/6(圖5)、p63(圖6)和p40彌漫一致陽性，SMA、S-100、SOX10均陰性，導(dǎo)管肌上皮細(xì)胞Calponin陽性(圖7)，Ki-67增殖指數(shù)局部約5%。

特殊染色：PAS陽性，D-PAS陰性，提示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)富含糖原。FISH檢測：未發(fā)現(xiàn)MAML2基因斷裂(圖8)。臨床轉(zhuǎn)歸：隨訪時間6個月，患者預(yù)后較好，無復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 出片單位診斷乳腺腺肌上皮瘤(adenomyepithelioma, AME)。

2.2 診斷依據(jù)(1)瘤細(xì)胞呈多結(jié)節(jié)狀、巢團(tuán)狀、片狀或乳頭狀排列，部分瘤細(xì)胞在擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)生長，瘤巢內(nèi)可見小管結(jié)構(gòu)。(2)瘤細(xì)胞大小相對較一致，胞膜界限較清，胞質(zhì)豐富嗜酸性或透亮，細(xì)胞核多形性、成角，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見黏液，核仁明顯，未見核分裂象。(3)瘤周可見乳腺導(dǎo)管及小葉結(jié)構(gòu)，邊界較清。(4)腫瘤缺乏間質(zhì)成分，僅有纖細(xì)的纖維結(jié)締組織或纖維血管分割。(5)同時具有腺上皮和肌上皮雙相性分化的特征。該腫瘤具有腺肌上皮瘤的組織學(xué)形態(tài)和免疫表型。

3 討論

WHO(2019)乳腺腫瘤分類中將AME明確定義為由明顯的、呈實性增生的肌上皮細(xì)胞組成的病變，增生的肌上皮細(xì)胞形態(tài)不一。AME患者多為中老年女性，發(fā)病年齡較廣，平均58歲[1-2]。臨床表現(xiàn)多無癥狀，常為查體發(fā)現(xiàn)或偶爾觸及無痛性腫塊，偶爾會出現(xiàn)疼痛或乳頭溢液[3-4]。AME在年輕患者中并不常見，本例患者為28歲年輕女性。目前，已有男性AME患者的文獻(xiàn)報道[5-6]。

AME影像學(xué)往往表現(xiàn)為分葉的輪廓，局部可發(fā)生囊性變，大多數(shù)位于乳房中央。鉬靶檢查AME通常呈圓形或分葉狀的致密腫塊，有或無鈣化緣。超聲表現(xiàn)為單側(cè)乳腺單發(fā)、實性的、界限清楚的圓形結(jié)節(jié)，最大徑0.3～7 cm[7]。

AME的組織學(xué)特點是腺腔內(nèi)襯立方形或低柱狀上皮細(xì)胞，構(gòu)成管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，有時被推擠到腺腔的邊緣，腔內(nèi)常有分泌物。肌上皮細(xì)胞通常為梭形、多角形或漿細(xì)胞樣，胞質(zhì)豐富，嗜酸性或透亮。肌上皮細(xì)胞增生呈巢狀、乳頭狀、小葉狀、腺管狀、小囊狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞無異型性，核分裂象一般<2個/10 HPF。根據(jù)AME鏡下結(jié)構(gòu)不同，AME可分為三種組織學(xué)亞型：小葉型、腺管型和梭形細(xì)胞型。本例組織學(xué)歸屬于小葉型AME。AME常伴皮脂腺化生、大汗腺化生及鱗狀上皮化生，但常常為局灶性表現(xiàn)。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 乳腺超聲:腺體層內(nèi)可見一混合回聲區(qū),邊界尚清,內(nèi)實性部分形狀不規(guī)則,后方回聲無改變,方向平行于皮膚 圖2 腫瘤局部區(qū)域可見細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外黏液 圖3 腺腔內(nèi)襯立方形上皮細(xì)胞,肌上皮細(xì)胞呈多角形,胞質(zhì)豐富,嗜酸性或透亮 圖4 腺上皮和肌上皮增生的雙相性形態(tài)圖5 腺上皮和肌上皮細(xì)胞CK5/6呈彌漫強(qiáng)陽性,EnVision法 圖6 肌上皮細(xì)胞

AME的腺上皮細(xì)胞表達(dá)上皮性標(biāo)志物EMA、CK7；肌上皮細(xì)胞表達(dá)SMA、Calponin、S-100、p63等，但表達(dá)可出現(xiàn)差異性；CK5/6除肌上皮表達(dá)外，部分腺上皮也可表達(dá)；腺上皮可表達(dá)ER和PR，肌上皮不表達(dá)或局灶弱表達(dá)ER和PR。本例彌漫表達(dá)CK5/6、p63、p40，但SMA、Calponin不表達(dá)，與典型的AME免疫表型有差異。然而，AME可有不同的肌上皮細(xì)胞免疫組化標(biāo)記的表達(dá)模式，甚至出現(xiàn)無法預(yù)測的表達(dá)模式，腺上皮細(xì)胞CK5/6可彌漫一致性表達(dá)，如本例表達(dá)CK5/6；這也是造成AME診斷困難的原因之一。

AME中ER不同表達(dá)模式的腺肌上皮瘤，具有不同的分子遺傳學(xué)特征。ER+AME檢測到PIK3CA或AKT1激活突變；ER-AME檢測到HRAS(Q61R或Q61K)熱點突變(約占26%)，PIK3CA或PIK3R1突變[8]。

絕大多數(shù)經(jīng)典型AME預(yù)后良好，導(dǎo)管內(nèi)生長或多結(jié)節(jié)狀生長的AME可復(fù)發(fā)，偶見無惡性形態(tài)學(xué)或Ki-67高增殖指數(shù)的AME發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報道[9]。

AME的診斷較為困難，需與以下腫瘤或病變進(jìn)行鑒別。(1)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：是起源于中央或外周導(dǎo)管的良性病變，由腺上皮及肌上皮圍繞纖維血管軸心呈乳頭狀排列。當(dāng)AME以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主時，較難與伴肌上皮增生的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤鑒別。AME具有比導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤更明顯的肌上皮層，病變內(nèi)腺體和小管周圍的肌上皮細(xì)胞即使未行免疫組化輔助檢查，也比較容易識別，且肌上皮細(xì)胞通常由細(xì)胞質(zhì)透亮的立方形到多邊形細(xì)胞或明顯的梭形細(xì)胞組成。相比之下，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的肌上皮細(xì)胞可以不明顯，也可以局灶增生，但在病變周圍?？梢娊?jīng)典的乳頭狀瘤結(jié)構(gòu)。(2)透明細(xì)胞汗腺瘤：有文獻(xiàn)報道乳腺透明細(xì)胞汗腺瘤可在乳頭、乳暈下區(qū)域或乳腺深部組織中發(fā)現(xiàn)。本例超聲提示腫瘤距離皮層較近(約3 mm)，需與其進(jìn)行鑒別。透明細(xì)胞汗腺瘤可伴皮膚破潰，組織學(xué)表現(xiàn)為一致的嗜酸性細(xì)胞或糖原豐富的透亮細(xì)胞形成小葉結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管擴(kuò)張形成囊性區(qū)域；間質(zhì)纖維化，廣泛的透明變性，可見鱗狀分化及黏液細(xì)胞化生。免疫組化標(biāo)記CK5/6、p63、GATA-3均陽性，SOX10胞質(zhì)透亮多角形細(xì)胞陰性，而腺上皮細(xì)胞陽性。約50%病例可檢測到t(11; 19)易位，導(dǎo)致CRTCI-MAML2基因融合[10]。本例在實性結(jié)節(jié)或擴(kuò)張的管腔內(nèi)均可見腺樣或小管狀結(jié)構(gòu)，周圍圍繞透亮或嗜酸性的肌上皮細(xì)胞，形成典型的上皮-肌上皮雙相分化結(jié)構(gòu)，且GATA-3、SOX10呈陰性，在透明細(xì)胞汗腺瘤中腺上皮細(xì)胞中SOX10陽性、透明細(xì)胞中SOX10陰性；而本例腫瘤的兩種細(xì)胞SOX10均陰性[10]。另FISH未檢測到MAML2基因斷裂，可以將其與乳腺透明細(xì)胞汗腺瘤進(jìn)行鑒別。(3)黏液表皮樣癌：本例少數(shù)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有黏液，易與黏液表皮樣癌引起混淆。其腫瘤細(xì)胞可呈乳頭狀囊性的生長方式，也可有CK5/6、p63陽性的透明細(xì)胞，本例具有上皮-肌上皮兩種細(xì)胞形態(tài)，F(xiàn)ISH檢測MAML2基因未見斷裂有助于鑒別。(4)鱗狀細(xì)胞癌：通常表現(xiàn)為囊性病變，囊腔襯覆具有不同程度核異型和多形性的鱗狀細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞呈片狀、條索狀和巢狀浸潤至周圍間質(zhì)，并引起明顯的間質(zhì)反應(yīng)，炎細(xì)胞浸潤通常較顯著。(5)富于糖原的透明細(xì)胞浸潤性癌：腫瘤通常邊界既可以清晰，也可以呈浸潤性，具有實性、粉刺樣或乳頭狀形態(tài)，由一致性的邊界清晰、多角形細(xì)胞組成。透明或細(xì)顆粒狀胞質(zhì)含有PAS陽性糖原，并易被淀粉酶消化，核染色質(zhì)豐富、團(tuán)塊狀，核仁顯著[11]。本例病變形成雙相分化模式，免疫組化顯示透亮細(xì)胞肌上皮標(biāo)志物(p63、CK5/6)陽性，可資鑒別。(6)多形性腺瘤：組織學(xué)與涎腺的多形性腺瘤相似，非常罕見，常發(fā)生在乳暈下，而不是乳腺周圍，多數(shù)呈實性，邊界清楚，由不同比例的上皮、肌上皮構(gòu)成，可見腺管結(jié)構(gòu)，與AME的主要鑒別點為前者腫瘤間質(zhì)可見多少不等的黏液樣、軟骨樣或玻璃樣變物，?？梢娚掀づc間質(zhì)的過渡[12]。

總之，AME是一種罕見的乳腺良性腫瘤，具有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和惡變的可能性。其診斷要點：(1)由肌上皮細(xì)胞圍繞腺上皮的小腔隙而形成的雙相性腫瘤；(2)常有不同程度肌上皮細(xì)胞增生；(3)肌上皮細(xì)胞可為梭形、上皮樣及富含糖原的透明細(xì)胞；腺上皮細(xì)胞立方或低柱狀，胞質(zhì)嗜酸性，位于腺腔內(nèi)側(cè)，形成管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)；(4)細(xì)胞無異型性，核分裂象罕見(≤2個/10 HPF)；間質(zhì)可硬化或梗死。因AME與其他多種乳腺良性和惡性病變形態(tài)學(xué)相似，組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成和間質(zhì)變化異質(zhì)性顯著造成診斷困難，且本例與透明細(xì)胞汗腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴肌上皮增生等鑒別也存在一定難度。詳盡的組織學(xué)檢查、免疫組化和分子檢測有助于AME的正確診斷，避免誤診。