丙戊酸鈉致顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后低纖維蛋白原血癥1例報道及文獻復(fù)習

趙 路,江東方,鄧姣嬌,黃君富,任章銀

(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，重慶400038)

丙戊酸鈉是臨床廣泛應(yīng)用的廣譜抗癲癇藥物，同時還可用于治療雙向性情感障礙、預(yù)防偏頭痛等[1]，其藥理機制是通過增強γ-氨基丁酸(GABA)的合成或代謝來增強GABA的抑制作用[2]。丙戊酸鈉主要經(jīng)肝臟代謝，相較于其簡單的化學結(jié)構(gòu)，丙戊酸鈉的代謝途徑更為復(fù)雜，至少包含3條主要的代謝途徑：細胞色素P450系統(tǒng)介導(dǎo)的ω-氧化、線粒體β氧化途徑和葡萄糖醛酸結(jié)合途徑。由于其復(fù)雜的代謝路徑，為達到體內(nèi)治療濃度所需的丙戊酸鈉劑量在個體中的差異顯著，與之對應(yīng)的藥物不良反應(yīng)較多，尤其是長期應(yīng)用丙戊酸鈉造成的肝功能損傷，需要臨床密切關(guān)注[3]。

纖維蛋白原(Fib)又稱凝血因子Ⅰ，是肝臟實質(zhì)細胞合成的、由3對多肽鏈組成的二聚體糖蛋白。在凝血反應(yīng)過程中，纖維蛋白原被凝血酶裂解成纖維蛋白單體，在FⅩⅢa和鈣離子作用下交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊，是重要的凝血底物。正常情況下血漿中Fib水平為2～4 g/L，半衰期為3～5 d，血漿Fib水平與出血風險直接相關(guān)，在術(shù)后和創(chuàng)傷等出血風險較高的情況下，維持Fib的合理水平尤為重要[4]。

有文獻表明，丙戊酸鈉的罕見不良反應(yīng)主要有凝血因子缺乏、凝血篩查異常等，對于Fib水平輕度降低的不良反應(yīng)偶有報道[5]。本文報道1例顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后患者應(yīng)用丙戊酸鈉治療后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥(Fib<1.0 g/L)的案例，為此類患者應(yīng)用丙戊酸鈉后的凝血監(jiān)測提供一定的參考依據(jù)。

1 臨床資料

患者，男，42歲。于2021年6月27日夜間突發(fā)頭痛，頭痛以雙顳側(cè)為主，隨即出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，并伴有頸部牽渉性疼痛，于當?shù)蒯t(yī)院行頭顱 CT 檢查提示：腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。后急診轉(zhuǎn)診送至本院，入院后完善相關(guān)檢查，診斷為：(1)右側(cè)大腦后動脈瘤破裂枕葉出血；(2)右側(cè)枕葉血管畸形；(3)繼發(fā)腦室出血；(4)蛛網(wǎng)膜下腔出血(術(shù)前影像結(jié)果見圖1A、B)。查體結(jié)果：患者精神差，大小便正常，意識模糊，言語含糊，粗測雙眼無視野缺損，頸阻陽性，腦膜刺激征陽性，其余查體不配合。肝腎功能檢查：葡萄糖7.33 mmol/L，其余檢測指標正常。血常規(guī)提示白細胞數(shù)目12.97×109/L，其余正常。輸血前ICT(傳染病檢查)、C反應(yīng)蛋白、血栓彈力圖試驗、乙肝五項、心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白、白細胞介素6、心肌肌鈣蛋白T、血清肌紅蛋白測定、B型鈉尿肽、凝血四項、D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物等未見異常。擬急診行腦血管造影+顱內(nèi)動脈瘤及血管畸形介入栓塞術(shù)，術(shù)前給予氨甲苯酸抗纖溶、丙戊酸鈉預(yù)防癲癇、尼莫地平抗血管痙攣等治療?；颊哂?月28日順利行動脈瘤及血管畸形栓塞術(shù)，術(shù)后繼續(xù)脫水治療，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等，予以丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，艾普拉唑鈉抑酸防止消化道出血，鹽酸右美托咪定注射液鎮(zhèn)靜，酒石酸布托啡諾注射液鎮(zhèn)痛治療。術(shù)后患者病情平穩(wěn)，7月14日患者凝血六項監(jiān)測觸發(fā)危急值：Fib為0.99 g/L，急查體：全身未見皮下瘀斑、淤點及出血點，無黑便、消化道出血表現(xiàn)，無其他出血體征。由于患者為動脈瘤栓塞術(shù)后，未使用抗凝相關(guān)藥物，考慮為丙戊酸鈉導(dǎo)致的罕見不良反應(yīng)，遂停藥。停藥后次日復(fù)查Fib，結(jié)果恢復(fù)正常，考慮患者病情穩(wěn)定，無特殊治療必要，準許患者出院(術(shù)后影像結(jié)果見圖1C、D)。

A:顱內(nèi)出血病灶;B:顱內(nèi)枕葉血管畸形造影;C:顱內(nèi)出血介入術(shù)后病灶;D:枕葉血管畸形栓塞術(shù)后造影。

2 討 論

低纖維蛋白原血癥是指血漿中纖維蛋白原水平低于正常水平，主要見于肝臟功能受損導(dǎo)致的合成不足、出凝血所致的消耗增加及血液稀釋，臨床上以獲得性減低為主。國內(nèi)外對于低纖維蛋白原血癥的診斷尚無統(tǒng)一標準，以血漿中Fib水平低于1.5 g/L為診斷標準較為多見[6-7]。根據(jù)ISTH在2018年發(fā)布的指南[8]建議，以Fib活性水平≥1 g/L、≤正常水平下限，定義為低纖維蛋白原血癥(輕度)。該患者治療過程中，血漿Fib水平低于1g/L，低纖維蛋白原血癥診斷明確。該病例應(yīng)用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，治療劑量從0.8～3.2 g/d不等，F(xiàn)ib作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，在患者腦室出血急性期及手術(shù)應(yīng)激之外，F(xiàn)ib均處于較低水平，由于患者術(shù)后病情相對穩(wěn)定，蛛網(wǎng)膜下腔及腦室積血吸收明顯，無明顯出血體征、無抗凝藥物應(yīng)用，治療期間患者用藥史相對簡單，可初步判斷，該患者低纖維蛋白原血癥是由丙戊酸鈉導(dǎo)致的罕見不良反應(yīng)。

丙戊酸鈉是從天然戊酸中提取的支鏈、短鏈脂肪酸，偶然被發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，目前已用于治療偏頭痛、躁郁癥、焦慮和精神疾病等[9]。直至今日，丙戊酸鈉在100多個國家廣泛應(yīng)用，成為抗癲癇治療的一線藥物，其抗癲癇作用的廣譜性、有效性在成人和兒童患者中均得到了驗證[10]。丙戊酸鈉的抗癲癇機制至今仍未充分闡明，其可能機制是增加GABA對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用、抑制GABA的分解代謝、阻止神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)末梢對GABA的再吸收[11]。除此之外，丙戊酸鈉還可能通過弱化N-甲基-天冬氨酸受體介導(dǎo)的興奮作用，阻滯電壓敏感的鈉離子通道而抑制神經(jīng)元的重復(fù)放電，發(fā)揮抗癲癇、抗驚厥作用[12]。丙戊酸鈉通過上述多種機制改變神經(jīng)元抑制與興奮的平衡是其具有廣譜抗癲癇特征的核心機制。丙戊酸鈉具有良好的安全性、可耐受性，多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，臨床應(yīng)用經(jīng)驗認為，40～100 μg/mL的血漿藥物濃度水平是其合理的治療濃度范圍，超過100 μg/mL時，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加[13]，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝損傷、骨髓抑制和致畸性。丙戊酸鈉造成肝損傷的組織學表現(xiàn)為脂肪變性、膽汁淤積性肝損傷和肝細胞壞死等[3]，原因與丙戊酸鈉對線粒體β-氧化途徑的抑制作用有關(guān)[14]。除此之外，有15%～30%的患者表現(xiàn)為無臨床癥狀、劑量依賴和一過性的肝酶升高，兒童肝損傷的報道較多見，與兒童肝酶的生理特點有關(guān)[15]。

與丙戊酸鈉造成的肝損傷相比，丙戊酸鈉對凝血系統(tǒng)影響的報道較為少見。丙戊酸鈉對凝血系統(tǒng)的影響體現(xiàn)在：血小板、血管性血友病因子抗原、蛋白C活性和部分凝血因子(Fib、F)的減少或降低[5]。多個前瞻性研究或病例對照發(fā)現(xiàn)：丙戊酸鈉可導(dǎo)致Fib水平不同程度的降低，偶有丙戊酸鈉致低纖維蛋白原血癥的報道[16-27]。本研究中患者應(yīng)用丙戊酸鈉后Fib均處于較低水平，并出現(xiàn)罕見的低纖維蛋白原血癥，但患者其他凝血常規(guī)指標正常，未出現(xiàn)術(shù)后出血、皮膚淤點和瘀斑等癥狀。

Fib分子主要由肝臟合成，3個編碼基因FGA、FGB和FGG分別合成Aα、Bβ和γ肽鏈，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中經(jīng)過加工、組裝和修飾后，分泌進入血液循環(huán)。人體中約3/4的Fib存在于血漿中，其余主要存在于血小板α顆粒中，其次是淋巴液和組織間液[28]。正常生理情況下，F(xiàn)ib的半衰期為3～5 d，參與凝血、纖溶過程消耗的Fib占總量的2%～3%，剩余的絕大多數(shù)Fib被分解代謝，但具體分解機制尚不明確[29]。目前認為，丙戊酸鈉造成的Fib水平減低可能主要與肝臟合成功能異常有關(guān)；考慮血小板α顆粒中的Fib可能由血漿吸附而來，而非由血小板、巨核細胞自身合成[30]。尚沒有資料證明丙戊酸鈉導(dǎo)致的血漿Fib降低是否與血小板膜內(nèi)化作用增強、促進Fib向α顆粒轉(zhuǎn)移有關(guān)。除此之外，丙戊酸鈉可以誘導(dǎo)組織型纖溶酶原激活物表達上調(diào)，這表明纖溶激活可能是Fib水平降低的原因之一[31]。TOPF等[26]通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用丙戊酸鈉后凝血酶生成與對照組沒有差異，提示Fib消耗性的降低可能不是丙戊酸鈉導(dǎo)致Fib降低的原因。丙戊酸鈉導(dǎo)致的Fib降低仍有待于進一步探究。

綜上所述，丙戊酸鈉導(dǎo)致的血漿Fib水平降低并非罕見，相比之下，丙戊酸鈉造成的臨床出血事件較為罕見，這與凝血反應(yīng)的機制有關(guān)。單一凝血因子抗原或活性輕度降低對系統(tǒng)性的凝血級聯(lián)反應(yīng)的影響是有限的。在一定程度上，丙戊酸鈉導(dǎo)致的臨床出凝血事件的罕見性，掩蓋了凝血系統(tǒng)不良反應(yīng)的真實發(fā)生率和臨床醫(yī)生對其安全性的認知。對創(chuàng)傷、肝功能衰竭等凝血系統(tǒng)較為脆弱或?qū)σ馔獬鲅^為敏感的顱腦手術(shù)、眼部手術(shù)患者，合理調(diào)整藥物劑量、監(jiān)測血藥濃度和定期監(jiān)測凝血功能十分必要。長期應(yīng)用丙戊酸鈉，尤其是肝腎功能異?；蚰到y(tǒng)較為脆弱的患者，用藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血功能，避免嚴重出血事件的發(fā)生。