單中心14年腹膜透析相關(guān)性腹膜炎病原菌譜變化趨勢(shì)分析

劉美婷，戴歡子，王 玲

400012 重慶，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科

腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)患者主要的腎臟替代治療方式之一[1]。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎(peritoneal dialysis associated peritonitis,PDAP)是PD患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。單次發(fā)作的重癥PDAP或多次發(fā)作的PDAP常導(dǎo)致腹膜超濾能力及毒素清除能力下降，是腹膜透析技術(shù)失敗的最常見原因[2-3]，是接近15% 的PD患者死亡的直接或主要原因[3]。PDAP經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療必須涵蓋革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)建議每個(gè)腹膜透析中心經(jīng)驗(yàn)性治療方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)?shù)刂虏【V及抗菌藥物敏感性資料來綜合制定[4]。國外已有研究報(bào)道，PDAP致病菌譜和抗生素藥物敏感性也隨著時(shí)代的不同在不斷發(fā)生變化[5]。因此，本研究擬分析陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科近14年不同時(shí)間段的PD患者發(fā)生PDAP致病菌譜變化趨勢(shì)及初始治療耐藥情況的變化趨勢(shì)，為后續(xù)臨床PDAP患者制定經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案提供可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 倫理資料

本研究為回顧性隊(duì)列分析，得到了陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理號(hào)為醫(yī)研倫理(2021)第321號(hào)。

1.2 一般資料

本研究回顧性分析了近14年(2007年1月1日至2020年12月31日)在陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科進(jìn)行PD治療的873位患者的臨床資料，所有腹膜透析導(dǎo)管采用標(biāo)準(zhǔn)雙cuff卷曲型Tenckhoff管。所有患者術(shù)前應(yīng)用第一代頭孢菌素作為預(yù)防用藥，沒有例行篩查金黃色葡萄球菌的鼻腔定植。在放置Tenckhoff導(dǎo)管后立即開始培訓(xùn)。手術(shù)創(chuàng)面護(hù)理由患者或護(hù)理人員用碘伏和生理鹽水定期消毒、清潔換藥、敷料覆蓋。傷口護(hù)理沒有常規(guī)外用莫匹羅星或慶大霉素乳膏或軟膏。當(dāng)患者告知有腹膜炎相關(guān)癥狀時(shí)，如透析液混濁、腹痛或發(fā)熱，則收集患者腹膜透析液，立即完善腹水常規(guī)檢查、腹水細(xì)菌涂片及腹水培養(yǎng)檢查。

1.3 方法

本研究分析了873位PD患者的臨床資料，其中352位患者發(fā)生過PDAP。根據(jù)腹膜炎發(fā)生時(shí)間分為時(shí)間段1(period 1，P1)：2007年1月1日至2012年12月31日、時(shí)間段2(period 2，P2)：2013年1月1日至2016年12月31日、時(shí)間段3(period 2，P3)：2017年1月1日至2020年12月31日，然后比較不同時(shí)間段致病菌的變化趨勢(shì)以及對(duì)初始治療耐藥的情況。

PDAP的診斷需要以下符合以下三點(diǎn)的任意一項(xiàng)：(1)與腹膜炎一致的臨床特征，即腹痛或透析液混濁，伴或不伴發(fā)熱；( 2 ) 透析流出液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×106/L(腹透液存腹時(shí)間至少2 h)，中性粒細(xì)胞比例>50%；( 3 )透析液培養(yǎng)有病原微生物生長[4]。

PDAP的治療：根據(jù)2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)指南建議，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案常選擇一代頭孢(頭孢唑啉)1 g/d和三代頭孢(頭孢他啶等)1 g/d，覆蓋了革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌。間斷腹腔內(nèi)加藥(每天夜間留腹一次)，待有培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，立即根據(jù)藥敏調(diào)整抗生素治療方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 所有患者的一般基線資料

本研究回顧性分析了近14年(2007年1月1日至2020年12月31日)在陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科進(jìn)行PD治療的873位患者的臨床資料，其中352位患者累次發(fā)生PDAP 637次。發(fā)生PDAP患者男性219例(62.2%)，女性113例(37.8%)，平均年齡47.9±14.9歲，中位透析齡24個(gè)月，總體腹膜炎發(fā)生率為0.28次/年，顯著低于2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)指南規(guī)定的0.5次/年[4]。原發(fā)病包括：慢性腎小球腎炎204例(58%)，糖尿病腎病52例(14.8%)，高血壓腎損害13例(3.7%)，其他原因不明83例(23.6%)。文化程度包括：小學(xué)及以下85例(24.1%)，初中132例(37.5%)，高中68例(19.3%)，大專40例(11.4%)，本科及以上27例(7.7%)。PDAP總治愈率74.6%,拔管率24.2%,其中PDAP導(dǎo)致的死亡患者有8例，占1.3%。

2.2 導(dǎo)致腹膜炎的致病菌分布情況及變化趨勢(shì)

由圖1可看出，P1階段:50位患者，發(fā)生腹膜炎76例次，腹膜炎發(fā)生率為0.51次/年，P2階段：150位患者，發(fā)生腹膜炎246例次，腹膜炎發(fā)生率為0.38次/年，P3階段:200位患者，發(fā)生腹膜炎315例次，腹膜炎發(fā)生率為0.22次/年，隨著時(shí)間推移，腹膜炎發(fā)生率呈下降趨勢(shì)，且下降幅度較大，顯著低于2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)規(guī)定的0.5次/年[4]。P1階段革蘭染色陽性菌與陰性細(xì)菌導(dǎo)致的腹膜炎發(fā)生率大致相當(dāng)，但到P2和P3階段，導(dǎo)致PDAP的致病菌逐漸演變?yōu)橐愿锾m染色陽性細(xì)菌為主。P1、P2、P3三個(gè)階段腹水培養(yǎng)陰性的比率分別為23.7%、26.8%、23.8%，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從P1到P3階段，金黃色葡萄球菌出現(xiàn)頻率逐漸增加，P3階段構(gòu)成比例顯著高于P1階段(P<0.05)；溶血葡萄球菌、緩癥鏈球菌、唾液鏈球菌各個(gè)時(shí)間段出現(xiàn)的構(gòu)成比雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有增加趨勢(shì)。而革蘭氏染色陰性菌中，大腸埃希氏菌出現(xiàn)頻率逐漸減少，P3階段構(gòu)成比顯著低于P1階段(P<0.05)；木糖產(chǎn)氣堿桿菌從P2階段開始出現(xiàn)，P3階段又呈減少趨勢(shì)，P3階段其構(gòu)成比顯著低于P2階段(P<0.05)；嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia ，SM)從P2階段開始出現(xiàn)，呈增多趨勢(shì)，P3階段構(gòu)成比顯著高于P1和P2階段(P<0.05)；隨著時(shí)間推移，真菌構(gòu)成比也呈減少趨勢(shì)，P2、P3階段顯著低于P1階段(P<0.05),但P2和P3階段無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 不同時(shí)間段致病菌譜構(gòu)成比[n(%)]

2.3 對(duì)初始治療耐藥的菌株分布情況

由圖1可看出，各個(gè)時(shí)間段內(nèi)，表皮葡萄球菌對(duì)初始治療耐藥比例最大。P2、P3階段金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌耐藥比例高于P1階段。SM是在P2、P3階段新出現(xiàn)的細(xì)菌，對(duì)初始治療均耐藥，出現(xiàn)比例逐漸增加。在P1到P3階段，對(duì)于腹水培養(yǎng)為陰性的患者，初始治療方案耐藥比例也逐漸增加。

圖1 不同時(shí)間段對(duì)初始治療耐藥的細(xì)菌分布情況

2.4 不同時(shí)間段腹膜炎治療的轉(zhuǎn)歸情況

由表2可看出，從P1到P3階段，各時(shí)間段腹膜炎對(duì)初始治療耐藥的比例無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但各時(shí)間段耐藥組拔管率明顯高于不耐藥組(P<0.05)。從P1到P3階段，不耐藥組拔管率也成逐漸增加，P1和P2階段無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P1和P3階段相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。P1和P2階段存在因腹膜炎導(dǎo)致死亡的病例，但P3階段無一例患者因腹膜炎死亡。各時(shí)間段腹膜炎治愈率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 不同時(shí)間段腹膜炎治療的轉(zhuǎn)歸情況[n(%)]

3 討論

本研究主要回顧了近14年在陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科行PD治療、發(fā)生過PDAP患者的臨床資料，分析了所有PDAP致病菌譜的變化趨勢(shì)以及初始治療耐藥情況，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)代的變化，經(jīng)過臨床醫(yī)護(hù)患的共同努力，總體PDAP的發(fā)生率明顯下降，且顯著低于國際腹膜透析協(xié)會(huì)指南規(guī)定的0.5次/年[4]。同時(shí)導(dǎo)致PDAP的致病菌譜、對(duì)初始治療耐藥情況，包括PDAP的治療轉(zhuǎn)歸情況也在不斷發(fā)生變化。

3.1 導(dǎo)致腹膜炎的致病菌變化趨勢(shì)及耐藥情況

本研究發(fā)現(xiàn)，在不同時(shí)間段，PD患者發(fā)生PDAP的致病菌仍以革蘭氏染色陽性細(xì)菌為主，其中表皮葡萄球菌占比最高，而且表皮葡萄球菌在各個(gè)階段的耐藥占比也是最高。另外一種革蘭氏染色陽性細(xì)菌:金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的PDAP也呈增加趨勢(shì)，該細(xì)菌通常源于出口感染或隧道感染，接觸污染也很常見。而PD換液等操作不規(guī)范是這部分PD患者感染的主要途徑。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在啟動(dòng)PD治療6個(gè)月后，絕大部分患者開始出現(xiàn)洗手不規(guī)范、忘帶口罩等[6]。2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)指南也明確指出，無論是新導(dǎo)入還是已經(jīng)長期透析的PD患者，PD換液等操作不規(guī)范是導(dǎo)致PDAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。因此對(duì)這一部分PD患者，PD再培訓(xùn)就顯得尤其重要。RUSSO等[7]指出，對(duì)于年輕(小于55歲)、受教育程度較低以及處于PD治療早期或晚期(小于18個(gè)月或超過36個(gè)月)的患者，進(jìn)行PD操作再培訓(xùn)，對(duì)降低腹膜炎的發(fā)生率具有重要意義。因此，PD專職護(hù)士在給患者制定PD培訓(xùn)計(jì)劃時(shí)，就應(yīng)強(qiáng)調(diào)“再培訓(xùn)”對(duì)腹膜炎的預(yù)防的重要臨床意義，而有文獻(xiàn)指出，確定哪些患者需要再培訓(xùn)的最可靠方法可能是PD護(hù)士的家訪[7]。定期檢查患者的換液操作是否規(guī)范，提高PD換液者的操作水平，對(duì)減少因操作污染導(dǎo)致的PDAP具有重要的預(yù)防意義。

近14年陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科因革蘭氏染色陰性菌導(dǎo)致的PDAP發(fā)生率呈下降趨勢(shì)，與Zeng等[8]的結(jié)論剛好相反。但大腸埃希氏菌導(dǎo)致的PDAP占比最高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[8-9]。不同地區(qū)金黃色葡萄球菌導(dǎo)致PDAP的變化趨勢(shì)各不相同[10-12]。因此，在不同國家和地區(qū)PDAP致病菌譜變化趨勢(shì)不同，不同腹膜透析中心應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)?shù)刂虏【仗卣骶C合制定相應(yīng)的治療方案的理念。

隨著時(shí)代的變化，嗜麥芽窄食單胞菌(SM)從P2階段開始出現(xiàn)，呈明顯增多趨勢(shì)。SM是一種非發(fā)酵需氧的革蘭氏染色陰性桿菌，由于其毒力低， 很少感染健康人，對(duì)多種抗生素天然耐藥的特性使得治療變得十分困難。最早1997年，SZETO等[13]首次報(bào)道6例SM導(dǎo)致PDAP，發(fā)現(xiàn)所有患者藥物治療效果不佳，最終都需要拔除腹膜透析導(dǎo)管。但也有個(gè)案報(bào)道指出，經(jīng)過積極有效治療，SM導(dǎo)致的PDAP可以治愈[14]。SM最常見的誘發(fā)因素包括糖尿病、腫瘤、貧血、營養(yǎng)不良、中性粒細(xì)胞減少癥、接受免疫抑制治療或先前使用廣譜抗生素治療等[14-16]。其中糖尿病與SM導(dǎo)致的PDAP的相關(guān)性得到極大重視。來自韓國的一個(gè)病例系列報(bào)道發(fā)現(xiàn)，所有因SM導(dǎo)致的PDAP患者均合并有糖尿病[16]，國外已有文獻(xiàn)指出由糖尿病腎病導(dǎo)致的ESRD患者比例最高可達(dá)66%[17]。因此不難想象，因糖尿病腎病導(dǎo)致的ESRD最終接受PD治療的患者比例會(huì)越來越高，當(dāng)該部分患者反復(fù)發(fā)生PDAP，且治療效果差的情況下，我們需高度警惕SM感染。SM對(duì)多種抗生素天然耐藥，SM相關(guān)的PDAP預(yù)后通常很差，具有較高的死亡率和技術(shù)失敗率，治療極具挑戰(zhàn)。對(duì)于接受PD治療的患者，一旦考慮診斷SM感染，應(yīng)立即調(diào)整抗生素治療方案。

3.2 不同時(shí)間段腹膜炎治療的轉(zhuǎn)歸

通過分析各時(shí)間段PDAP治療轉(zhuǎn)歸情況我們發(fā)現(xiàn)，初始治療耐藥的腹膜炎組拔管率明顯高于不耐藥組患者，這提示我們?cè)谂R床診療過程中，一旦患者初始治療耐藥，應(yīng)立即根據(jù)藥敏更換抗生素，同時(shí)需警惕這類患者拔管風(fēng)險(xiǎn)更高，提前做好醫(yī)患溝通。在P3階段，無一例患者因腹膜炎死亡，主要是隨著臨床經(jīng)驗(yàn)及知識(shí)的不斷更新，一旦出現(xiàn)難治性腹膜炎、真菌性腹膜炎以及已知預(yù)后極差的致病菌導(dǎo)致的PDAP患者等立即拔管，這在極大程度上避免了因腹膜炎導(dǎo)致的死亡，也提示及時(shí)拔除腹透管對(duì)這部分患者預(yù)后的重要影響。

總之，PDAP是PD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與PD患者死亡率相關(guān)[18]。陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科近14年P(guān)DAP總體發(fā)生率呈逐漸下降趨勢(shì)，顯著低于國際指南要求的0.5次/年的標(biāo)準(zhǔn)。不同國家和地區(qū)，導(dǎo)致PDAP的致病菌譜以及對(duì)初始治療耐藥情況均有自己的變化規(guī)律，因此在制定PDAP初始治療方案時(shí)，應(yīng)主張“中心個(gè)體化”原則選擇適當(dāng)?shù)目股刂委煼桨浮?/p>