辛可尼丁催化不對稱吲哚與三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應*

于 雪，柯 苗，張 娟，徐小娜

（咸陽職業(yè)技術(shù)學院 醫(yī)藥化工學院，陜西 咸陽 712000）

在過去的20年，不對稱催化領域取得了快速的發(fā)展，尤其是有機小分子參與的不對稱催化反應受到了人們的廣泛關注[1,2]。與金屬類催化劑相比，有機小分子催化劑具有明顯的優(yōu)點，如毒性小、易與產(chǎn)物分離、后處理過程簡單，部分有機小分子催化劑還具有可以重復利用的特點[3,4]。作為一類具有特殊結(jié)構(gòu)的手性有機小分子，金雞納堿已經(jīng)被廣泛的應用于不對稱催化反應中[5]。作為金雞納堿中重要的一類，辛可尼丁已經(jīng)被廣泛的應用于各種不對稱催化體系中，并取得了優(yōu)異的催化效果[6,7]。Friedel-Crafts烷基化反應是形成C-C鍵最常用的方法之一[8]。在可參與Friedel-Crafts烷基化反應的芳環(huán)體系中，吲哚是最常見的富電子雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一[9,10]。通過Friedel-Crafts烷基化反應構(gòu)建3-取代的吲哚衍生物具有重要的意義，其吲哚結(jié)構(gòu)產(chǎn)物也被廣泛的應用于各個領域[11,12]。通過不對稱催化吲哚與三氟丙酮酸乙酯可以用來構(gòu)建具有光學活性的3-取代的吲哚衍生物具有重要的研究意義和實際應用價值[13,14]。

在我們團隊前期不對稱催化研究工作的基礎上[15]，本文報道將辛可尼丁用于催化不對稱吲哚與三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應，用于構(gòu)建手性3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯，其催化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜（1H NMR）、碳譜（13C NMR）和質(zhì)譜（ESI-MS）表征，產(chǎn)物的光學純度經(jīng)手性高效液相色譜（Chiral-HPLC）測定，并考察影響產(chǎn)物收率及選擇性的主要因素。該研究為吲哚與三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應提供了一種可選擇的手性催化劑及催化反應工藝條件。

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

吲哚（純度99%）、三氟丙酮酸乙酯（純度98%）、三氟乙酸銅（純度98%）、辛可尼?。兌?8%），上海泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400目 青島海洋化工廠）；二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、正己烷、乙醚，均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

AV400型核磁共振儀（CDCl3）（德國布魯克）；UGS型質(zhì)譜儀（ESI源）（美國沃特斯）；LC-10AT型高效液相色譜儀（檢測器：SPD-10A vp Plus,紫外-可見光檢測 日本島津）；DAICEL Chiralpak AS-H手性柱（250×4.6mm大賽璐藥物手性技術(shù)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 消旋體3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的合成 按照文獻[16]方法，以吲哚和三氟丙酮酸乙酯為原料、三氟乙酸銅為催化劑，通過Friedel-Crafts烷基化反應合成3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯消旋體。

1.2.2 手性3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的合成

圖1 手性產(chǎn)物的合成路線Fig.1 Synthetic route for chiral product

無水無氧、N2保護條件下，在8mL的反應瓶中加入吲哚46mg（0.4mmol）、無水乙醚（4mL）、三氟丙酮酸乙酯102mg（0.6mmol），體系攪拌均勻后，在-10℃下再加入催化劑辛可尼丁4.7mg（0.016mmol），然后在該溫度下繼續(xù)反應10h。TLC監(jiān)測反應結(jié)束后，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1），得到產(chǎn)物115 mg，淡黃色固體，收率93%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.28（brs,1H）,7.89（d,J=8.1Hz,1H）,7.43（d,J=2.5Hz,1H）,7.34（d,J=8.1Hz,1H）,7.24～7.19（m,1H）,7.18～7.13（m,1H）,4.49～4.41（m,2H）,4.38～4.30（m,1H）,1.33（t,J=7.1Hz,3H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ:169.42,136.35,125.13,124.99,124.44,122.70,121.15,121.14,120.53,111.39,108.65,64.25,13.93。ESI-MS[M+1]+m/z288.11。Chiralpak OD-H柱（型號：250×4.6mm），洗脫劑：異丙醇/正己烷（15%）;流速：1.0mL·min-1，檢測波長：220nm；tmajor=25.390min,tminor=29.580min,ee=66.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 手性催化劑（辛可尼丁）用量的影響

辛可尼丁催化吲哚和三氟丙酮酸乙酯的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應，制備手性3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯，在該反應中，手性催化劑辛可尼丁的用量是影響產(chǎn)物收率及選擇性的重要因素。按照1.2.2部分，固定其他反應條件，考察辛可尼丁用量對產(chǎn)物收率及選擇性的影響，結(jié)果見表1。

表1 辛可尼丁用量對產(chǎn)物收率及選擇性的影響Tab.1 Effect of cinchonidine dosage on the yield and selectivity of product

由表1可見，當辛可尼丁用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.01∶1時，產(chǎn)物收率為22%，ee值僅26.5%（序號1）；提高辛可尼丁用量，收率和選擇性均明顯升高（序號2、3、4）；當辛可尼丁與吲哚的摩爾比為0.04∶1時，收率達到93%，ee值為66.5%（序號4）；繼續(xù)增加辛可尼丁的用量，收率和選擇性均沒有明顯變化（序號5、6）。最終，確定催化劑辛可尼丁的最佳用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1。

2.2 溶劑的影響

當確定了催化劑辛可尼丁的最佳用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1后，按照1.2.2部分，固定其他反應條件，考察5種Friedel-Crafts烷基化反應的常用溶劑（二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、正己烷、乙醚）對反應的影響，結(jié)果見表2。

表2 溶劑對產(chǎn)物收率及選擇性的影響Tab.2 Effect of solvent on the yield and selectivity of product 1a

由表2發(fā)現(xiàn)，辛可尼丁催化的吲哚與三氟丙酮酸乙酯的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應在被篩選的5種溶劑中都能夠很好的反應，產(chǎn)物收率均大于87%（序號1、2、3、4、5）；其中，在二氯甲烷和乙醚中產(chǎn)物收率均較高，分別達到94%和93%（序號1、5），但在二氯甲烷中ee值較低，僅為39.6%（序號1），而在乙醚中ee值最高，達到66.5%（序號5）。因此，確定適宜反應溶劑為乙醚。

2.3 反應溫度的影響

當確定了催化劑辛可尼丁的最佳用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1，反應溶劑為乙醚后，按照1.2.2部分，固定其他反應條件，考察反應溫度的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應溫度對產(chǎn)物收率及選擇性的影響Tab.3 Effect of reaction temperature on the yield and selectivity of product

由表3可見，從-30℃到10℃，隨著溫度的升高，產(chǎn)物收率明顯從62%提高到96%（序號1、2、3、4），繼續(xù)升高溫度到25℃時，收率沒有變化（序號5）；而反應溫度在-10℃時，選擇性最高，ee值最高達到66.5%，收率也達到93%。雖然繼續(xù)升高溫度產(chǎn)物收率會有少量增加，但選擇性卻有所降低。所以，確定最佳反應溫度為-10℃。

2.4 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)物3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的1H NMR見圖2，13CNMR見圖3。

圖2 產(chǎn)物的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of product

由圖2可見，δ8.28（brs,1H）為吲哚上的NH；δ 7.89、7.43、7.34、7.24～7.19、7.18～7.13這5處的峰，積分共計5H，歸屬為吲哚環(huán)上的芳香氫；δ4.49～4.41（m,2H）歸屬為乙氧基上的亞甲基氫；δ4.38～4.30（m,1H）為羥基氫；δ1.33（t,J=7.1Hz,3H）為甲基氫。

由圖3可見，δ169.42歸屬為羰基碳；δ136.35歸屬為三氟甲基碳；δ125.13,124.99,124.44,122.70,121.15,121.14,120.53,111.39均歸屬為吲哚環(huán)上的碳原子；δ108.65歸屬為羥基相連接的季碳；δ64.25為乙氧基上的亞甲基碳；δ13.93為甲基碳。

圖3 產(chǎn)物的核磁共振碳譜Fig.3 13CNMR of product

通過核磁共振氫譜和碳譜可以確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性，再結(jié)合質(zhì)譜結(jié)果進一步確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

2.5 產(chǎn)物的手性HPLC分析

產(chǎn)物的對映體過量值（ee值）經(jīng)過手性HPLC測定，選擇Chiralpak OD-H手性柱（型號：250×4.6mm），檢測波長為220nm，洗脫劑為異丙醇/正己烷（15%），流速為1.0mL·min-1。圖4為消旋產(chǎn)物的HPLC圖。

圖4 消旋體手性HPLC圖Fig.4 Chiral-HPLCof recemic compound

由圖4可見，兩個異構(gòu)體峰面積分別為48.5%和51.5%，ee值為3%。

圖5為手性產(chǎn)物HPLC圖。

圖5 手性產(chǎn)物HPLC圖Fig.5 HPLCof chiral compound

由圖5可見，tmajor=25.390min,tminor=29.580min，不對稱催化產(chǎn)物的ee值達到66.5%。

3 結(jié)論

辛可尼丁作為一種重要的金雞納堿，在不對稱催化合成中具有重要用途，本研究以辛可尼丁為手性催化劑，在催化吲哚與三氟丙酮酸乙酯的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應中顯示出良好的催化活性（收率93%，選擇性為66.5%ee），其催化產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13CNMR和ESI-MS表征，ee值經(jīng)手性高效液相色譜測定。通過對影響產(chǎn)物收率及選擇性的主要因素的考察，確定了催化劑的最佳用量、反應溶劑、反應溫度及反應時間。該結(jié)果說明，辛可尼丁可以作為一種有效的手性催化劑用于催化吲哚與三氟丙酮酸乙酯的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應。雖然目前該催化反應體系選擇性不夠高，但通過對辛可尼丁結(jié)構(gòu)進行修飾，可制備更多新型的辛可尼丁類手性催化劑，進而用于催化活性篩選，將有望獲得更佳的催化效果和選擇性。