胰島素抵抗與絕經(jīng)后2型糖尿病患者股骨頸強(qiáng)度指數(shù)的相關(guān)性分析*

趙丹，趙翠平，葉新華

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院1.內(nèi)分泌科，2.老年科，江蘇 常州 213004）

近年來，我國(guó)糖尿病患病率增長(zhǎng)迅速。有Meta 分析納入了130 多萬(wàn)糖尿病患者，其研究顯示，未校正骨密度（bone mineral density,BMD）時(shí)，黃種人糖尿病女性患者的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)糖尿病對(duì)照組大1.72倍，校正BMD 之后的風(fēng)險(xiǎn)比是1.7倍[1]。絕經(jīng)后2 型糖尿?。╰ype2 diabetes mellitus,T2DM）患者的髖部骨折發(fā)生率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，必將帶來沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

骨強(qiáng)度綜合指數(shù)是利用結(jié)構(gòu)工程學(xué)原理來推導(dǎo)綜合指數(shù)中的股骨頸強(qiáng)度。骨強(qiáng)度綜合指數(shù)主要研究股骨頸的抗壓能力（沿著主軸線）、抗彎曲能力及吸收沖擊能量的能力[2]。ISHII等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、種族、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、吸煙、鈣攝入量等混雜因素后，糖尿病女性BMD 較健康女性高，但糖尿病女性股骨頸強(qiáng)度復(fù)合指數(shù)低，這與其較高的骨折發(fā)生率一致。而T2DM 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其中胰島素抵抗（insulinre sistance,IR）是T2DM 發(fā)生、發(fā)展的重要基礎(chǔ)。本研究探討絕經(jīng)后T2DM 患者IR 與股骨頸強(qiáng)度指數(shù)的相關(guān)性，為評(píng)估絕經(jīng)后T2DM、IR 患者的骨骼健康提供了一個(gè)新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年9 月—2020 年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的絕經(jīng)后T2DM 患者217例，年齡（63.68±7.11）歲，糖尿病病程（11.60±8.29）年，絕經(jīng)年齡（50.35±3.63）歲。所有患者符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)《2017 年糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》[4]，明確診斷為T2DM；且溝通交流、生理功能滿足研究條件，對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿??；②嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；③曾服用過影響骨代謝的藥物或接受過抗骨質(zhì)疏松治療；④垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺及自身免疫性疾病患者；⑤腫瘤、結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤及有放化療病史者；⑥髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者；⑦子宮卵巢切除術(shù)；⑧無(wú)自主能力患者；⑨有BMD 檢查禁忌證者。本研究經(jīng)醫(yī)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[No：（2019）KY027-01]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集及生化指標(biāo)檢測(cè)所有研究對(duì)象由專人測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI，記錄糖尿病病程。采集住院后1 d 空腹靜脈血，用羅氏COBAS8000（瑞士羅氏集團(tuán)）測(cè)定空腹C肽，TOSOH 的G8-90SL（日本TSK 株式會(huì)社）測(cè)定糖化血紅蛋白。

1.2.2 BMD測(cè)定采用Hologic Discovery Wi（美國(guó)Hologic 公司）雙能X 射線骨密度儀測(cè)定所有研究對(duì)象的左側(cè)股骨頸BMD。由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的工作人員操作儀器，每日開機(jī)后常規(guī)進(jìn)行儀器質(zhì)量控制，重復(fù)測(cè)定變異系數(shù)CV 為0.308%。

1.2.3 髖部骨幾何結(jié)構(gòu)檢測(cè)利用雙能X 射線吸收儀自帶軟件（APEX System Software Version 3.2）提供的髖部骨幾何結(jié)構(gòu)分析軟件HAS 測(cè)量患者左側(cè)股骨頸。檢測(cè)指標(biāo)包括：股骨頸寬度（femur neck width,FNW）、髖關(guān)節(jié)軸線長(zhǎng)度（hip axis length,HAL）。

1.2.4 計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（homeostasismodeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR）HOMA-IR 的計(jì)算采用公式HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）（mIU/L）×空腹血糖（FPG）（mmol/L）/22.5[5]。在網(wǎng)站http：//www.ocdem.ox.ac.uk/上免費(fèi)下載其計(jì)算軟件，將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入上述軟件即可得出HOMA-IR結(jié)果。

1.2.5 計(jì)算左股骨頸強(qiáng)度指數(shù)包括壓縮強(qiáng)度指數(shù)（compression strength index,CSI）、彎曲強(qiáng)度指數(shù)（bending strength index,BSI）、碰撞強(qiáng)度指數(shù)（impact strength index,ISI）。CSI 為測(cè)量個(gè)體對(duì)作用于股骨頸主軸上，相當(dāng)于體重壓力的抵抗能力，CSI=（BMD×FNW）/體重。BSI 反映股骨頸對(duì)彎曲的抵抗力，BSI=（BMD×FNW2）/（HAL×體重）。ISI 反映股骨頸對(duì)碰撞的抵抗力，ISI=（BMD×FNW×HAL）/（身高×體重）[2]。

1.2.6 實(shí)驗(yàn)分組依據(jù)一項(xiàng)中國(guó)南方人群血糖的研究，推薦HOMA-IR 臨界值為1.4 和2.0 可作為臨床研究中評(píng)估IR 的參考[6]。本研究按HOMA-IR 數(shù)值分為3 組：HOMA-IR ＜1.4 為低IR組，HOMA-IR 1.4～2.0 為中IR組，HOMA-IR ＞2.0 為高IR 組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson法，校正用偏相關(guān)系數(shù)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較

本研究共納入絕經(jīng)后T2DM 患者217例，低IR組89例，中IR 組58例，高IR 組70例。3 組患者BMI、糖尿病病程、CSI、BSI 比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果：與低IR 組比較，中、高IR 組BMI 升高（P＜0.05），糖尿病病程縮短（P＜0.05），CSI、BSI 降低（P＜0.05）。3 組患者年齡、絕經(jīng)年齡、糖化血紅蛋白、BMD、ISI 比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者臨床資料比較（）

2.2 HOMA-IR與CSI、BSI、ISI的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HOMA-IR 與BMI呈正相關(guān)（r=0.233，P=0.001），與糖尿病病程、CSI、BSI、ISI、糖化血紅蛋白均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.315、-0.197、-0.216、-0.161 和-0.143，P=0.000、0.004、0.001、0.018 和0.035），而與年齡、絕經(jīng)年齡、BMD 無(wú)相關(guān)性（r=-0.096、0.001 和0.018，P=0.157、0.986 和0.788）。

校正了糖化血紅蛋白和糖尿病病程后，HOMAIR 與CSI、BSI、ISI 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，HOMA-IR 與CSI、BSI的相關(guān)性減弱，但仍呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），HOMA-IR與ISI 無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見表2。

表2 HOMA-IR與CSI、BSI、ISI的偏相關(guān)性分析參數(shù)

2.3 空腹C肽與CSI、BSI、ISI的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，空腹C 肽與CSI、BSI、ISI 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。在校正了糖化血紅蛋白和糖尿病病程后，空腹C 肽與CSI、BSI、ISI 的負(fù)相關(guān)仍存在（P＜0.05）。在校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，空腹C 肽僅與BSI 的呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與CSI、ISI 無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

表3 空腹C肽與CSI、BSI、ISI的相關(guān)性分析參數(shù)

3 討論

我國(guó)≥18 歲人群糖尿病患病率由2013 年的10.9%[7]，增長(zhǎng)至2017 年的12.8%[8]。既往研究表明，盡管T2DM 患者的BMD 正?；蛏?，但是與非糖尿病患者比較，其骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9]。越來越多的研究開始關(guān)注骨微結(jié)構(gòu)及骨力學(xué)參數(shù)變化。GINER等[10]研究顯示，T2DM 對(duì)股骨的骨小梁微結(jié)構(gòu)和骨力學(xué)性能存在負(fù)面影響。而FERRARI等[11]提出，T2DM 骨質(zhì)疏松癥的診斷應(yīng)基于骨強(qiáng)度參數(shù)，如小梁微結(jié)構(gòu)或皮質(zhì)骨孔隙度的變化。

一項(xiàng)美國(guó)中年人群研究中，校正年齡、性別、種族/民族、絕經(jīng)過渡期（女性）和研究地點(diǎn)后，較高的HOMA-IR 與3 個(gè)股骨頸強(qiáng)度指數(shù)均有較低的相關(guān)性，但與股骨頸BMD 無(wú)關(guān)。HOMA-IR 每增加1倍，強(qiáng)度指數(shù)下降0.34～0.40 SD[12]。在第4 次韓國(guó)國(guó)民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中，在校正混雜因素前后，兩性的HOMA-IR 與CSI、BSI、ISI 呈負(fù)相關(guān)，其中CSI 關(guān)聯(lián)最強(qiáng)[13]。對(duì)新加坡圍絕經(jīng)期非糖尿病女性進(jìn)行的研究中，3 個(gè)股骨頸強(qiáng)度指數(shù)與IR 呈負(fù)相關(guān)，而與去脂體重?zé)o關(guān)，但在調(diào)整脂肪質(zhì)量和年齡后，這種關(guān)聯(lián)僅對(duì)ISI 有效[14]。以上隊(duì)列由不同種族和不同糖尿病狀況的人群組成，而本實(shí)驗(yàn)針對(duì)絕經(jīng)后T2DM 患者的研究結(jié)果顯示，CSI、BSI、ISI 隨HOMA-IR 升高呈遞減趨勢(shì)，且CSI、BSI 在低IR 組和高IR 組中存在差異。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明，HOMA-IR 與CSI、BSI、ISI 呈負(fù)相關(guān)，其中BSI 關(guān)聯(lián)最大；在校正了糖化血紅蛋白和糖尿病病程后，這種關(guān)聯(lián)仍存在；在校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，HOMA-IR 與CSI、BSI 的相關(guān)性減弱，ISI 與HOMAIR 無(wú)相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，較高的C 肽水平與較低的強(qiáng)度指數(shù)相關(guān)；在校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，空腹C 肽僅與BSI 呈負(fù)相關(guān)，這說明IR，特別是高胰島素血癥，可能會(huì)對(duì)骨強(qiáng)度產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其是股骨頸對(duì)彎曲的抵抗力。

骨是胰島素的靶器官。成骨細(xì)胞特異性胰島素受體缺陷小鼠的骨形成和骨吸收減少，同時(shí)骨量整體減少，表明骨形成受到的抑制程度大于骨吸收[15]。大鼠成骨細(xì)胞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能獲得和喪失模型表明，成骨細(xì)胞的IR 會(huì)降低骨轉(zhuǎn)換率和骨鈣素（Osteocalcin,Ocn）活性[16]。BILOTTA等[17]發(fā)現(xiàn)，葡萄糖和IR 對(duì)成骨細(xì)胞MG-63 細(xì)胞分化產(chǎn)生負(fù)面影響，同時(shí)抑制Ocn基因表達(dá)。Ocn（-/-）小鼠的膠原纖維方向平行于骨縱向，磷灰石晶體大小正常，但磷灰石晶體C 軸不規(guī)則，骨強(qiáng)度降低[18]。這些研究表明，骨細(xì)胞尤其是成骨細(xì)胞的IR，導(dǎo)致Ocn 減少、活性降低，可能是骨強(qiáng)度降低的直接原因，與本研究中股骨頸強(qiáng)度指數(shù)降低結(jié)果一致。

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明，BMI 與HOMA-IR呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[19]。但在一項(xiàng)非糖尿病、絕經(jīng)后女性的研究中，IR 與更小骨骼尺寸、更大體積BMD 有關(guān)。這些相關(guān)性獨(dú)立于體重及其他潛在的協(xié)變量，表明高胰島素血癥直接影響骨結(jié)構(gòu)，而不依賴于肥胖[20]。本研究校正了BMI后，HOMA-IR、空腹C 肽與BSI 的負(fù)相關(guān)仍存在，提示高胰島素血癥對(duì)股骨頸抗彎曲能力存在的負(fù)面影響是獨(dú)立于肥胖的。

本研究存在以下不足：①本課題為單中心回顧性研究，既往臨床資料有限，納入分析指標(biāo)較少，有待更大樣本、多中心、更全面的資料進(jìn)一步研究。②其他研究表明股骨頸強(qiáng)度指數(shù)可以預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)髖部的宏觀結(jié)構(gòu)和BMD 計(jì)算的骨強(qiáng)度可能不能反映骨的實(shí)際強(qiáng)度。因此，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些測(cè)量方法預(yù)測(cè)骨強(qiáng)度的準(zhǔn)確性。

綜上所述，絕經(jīng)后T2DM 患者IR 與股骨頸強(qiáng)度指數(shù)低有關(guān)，尤其是股骨頸對(duì)彎曲的抵抗力。改善IR、有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)、控制體重有助于改善股骨頸強(qiáng)度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。