腸道菌群代謝物與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展＊

李昌霞 謝家和② 謝東明② 李彎

心房顫動(dòng)（房顫）是心房快速、不規(guī)則搏動(dòng)而導(dǎo)致心房失去有效泵血功能的異常改變。隨著診斷技術(shù)提升、人均壽命延長(zhǎng)、發(fā)病趨于年輕化等多個(gè)方面的影響，房顫的患病率越來(lái)越高。由于房顫致殘性強(qiáng)和發(fā)病率高的特點(diǎn)，導(dǎo)致患者及全球醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)背上了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)高通量多組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，腸道菌群代謝物的研究受到了廣泛的關(guān)注。越來(lái)越多的研究證據(jù)支持腸道菌群代謝物可通過(guò)炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)等方面影響心血管疾病[1]。目前通過(guò)研究腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)房顫的影響，有望發(fā)現(xiàn)新的特異性標(biāo)志物以指導(dǎo)人們更好地管理房顫。本文就腸道菌群代謝物與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的概述

環(huán)境對(duì)人類健康和疾病的影響是不可忽視的，其中相當(dāng)一部分可能是由微生物群落介導(dǎo)或改變的。大量的微生物群落存在于人體表面及腸道中，隨著人類不斷的進(jìn)化，居住在人類腸道中的菌群創(chuàng)造了特殊的適應(yīng)性生態(tài)系統(tǒng)以便更好地適應(yīng)宿主的生理變化[2]。隨著模型系統(tǒng)中機(jī)制試驗(yàn)和多組學(xué)數(shù)據(jù)分析的發(fā)展，提高了研究者對(duì)人糞便樣本中微生物群落基因組DNA測(cè)序的準(zhǔn)確性及數(shù)據(jù)分析的全面性，也提高了我們理解疾病和健康狀態(tài)下微生物群結(jié)構(gòu)和功能的能力。在此基礎(chǔ)上腸道菌群與人類疾病的關(guān)系，從描述相關(guān)性研究過(guò)渡到發(fā)病機(jī)制研究[3]。腸道菌群不只局限在腸道中參與食物的消化、吸收、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程，同時(shí)也能像細(xì)胞間信息交流那樣，彼此間進(jìn)行信息傳遞。除此以外，它們還能同人類的組織細(xì)胞建立通信，其主要的通信途徑是依靠微生物衍生的代謝物產(chǎn)生不同的軸，使其與靶器官之間形成一個(gè)相互交叉的網(wǎng)，從而影響人們的健康[4]。

2 腸道菌群代謝物與房顫

腸道菌群在人體健康中具有調(diào)節(jié)作用，其潛在機(jī)制依賴于腸道微生物代謝物與靶器官的彼此作用。代謝物通過(guò)血液分布到機(jī)體較遠(yuǎn)的部位，最后在其他區(qū)域積聚，擾亂靶區(qū)的健康[5]?，F(xiàn)就幾種腸道菌群代謝物與房顫的關(guān)系進(jìn)行闡述。

2.1 氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）與房顫

在奶酪、蛋黃、肉類和貝類等食物中富含豐富的膽堿、肉堿及卵磷脂，它們?cè)谀c道菌群的參與下轉(zhuǎn)化為三甲胺，進(jìn)入門靜脈循環(huán)的三甲胺在黃素單氧化酶作用下氧化為TMAO[6]。雖然TMAO在心血管疾病中的作用已經(jīng)被證實(shí)，但它對(duì)房顫的影響仍在探索階段。Büttner等[7]通過(guò)對(duì)比房顫患者和非房顫患者中TMAO水平發(fā)現(xiàn)房顫患者和非房顫患者的TMAO水平具有可比性。但是認(rèn)為TMAO水平和房顫進(jìn)展之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，同時(shí)猜測(cè)較高的TMAO水平可能是由常見的房顫危險(xiǎn)因素和合并癥（如高血壓、腎功能障礙和冠心?。┯|發(fā)的。而Yu等[8]則發(fā)現(xiàn)TMAO與房顫進(jìn)展顯著相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)TMAO參與房顫進(jìn)展的機(jī)制可能是調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)，參與炎癥反應(yīng)，引起心肌纖維化，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)等[9]。TMAO加速血栓形成的原因可能是誘導(dǎo)血小板聚集、增強(qiáng)血小板反應(yīng)性、促進(jìn)組織因子的表達(dá)、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷等[10]。

2.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）與房顫

SCFAs是在腸道菌群參與下通過(guò)發(fā)酵復(fù)雜的多糖和蛋白質(zhì)產(chǎn)生的[11]。G蛋白耦聯(lián)受體是SCFAs主要的信號(hào)通路之一，它參與調(diào)節(jié)人體幾乎所有的細(xì)胞和生理功能，其中FFAR2和FFAR3已被確定為G蛋白耦聯(lián)受體家族中最重要的SCFAs受體。研究表明FFAR2和FFAR3均與代謝性疾病相關(guān)，已成為治療2型糖尿病、哮喘、心血管疾病及代謝綜合征的有效靶點(diǎn)[12]。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDACs）是影響SCFAs代謝的另一條重要通路。在心臟中，HDACs參與了心臟結(jié)構(gòu)重塑，炎癥反應(yīng)和能量代謝等過(guò)程，這些過(guò)程是導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要因素[13]。最近的研究已經(jīng)證明了HDACs抑制劑能有效降低小鼠心房纖維化和房性心律失常誘導(dǎo)率及快速起搏犬的電重構(gòu)，提示HDACs抑制劑在治療房顫方面的作用[14]。SCFAs是HDACs的天然抑制劑，兩者呈現(xiàn)劑量濃度依賴關(guān)系，高SCFAs濃度對(duì)HDACs的抑制作用較低SCFAs濃度更強(qiáng)[15]。Zhang等[16]發(fā)現(xiàn)相比于非房顫組，房顫患者中參與了SCFAs相關(guān)合成的微生物基因有顯著差異。進(jìn)一步探尋發(fā)現(xiàn)有關(guān)SCFAs合成相關(guān)的酶基因在房顫患者腸道中明顯減少，提示房顫中腸道菌群失調(diào)影響了SCFAs的生成，同時(shí)隨著SCFAs的減少，將增加房顫患者炎癥的發(fā)生，從而影響心房重構(gòu)。

2.3 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）與房顫

LPS是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞膜的組成部分，作為早期細(xì)菌感染的預(yù)警信號(hào)，它可以啟動(dòng)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，當(dāng)腸道生理屏障受到損害時(shí)，它可進(jìn)入血液循環(huán)，促進(jìn)慢性全身炎癥[17]。LPS在水溶液中由于其疏水性多?；湺纬删奂w或膠束，需要借助血清中脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）及免疫因子CD14，呈現(xiàn)給TLR4/MD2復(fù)合物從而引起多種信號(hào)的激活[18]。LPS與TLR4/MD2復(fù)合物的結(jié)合，最終會(huì)導(dǎo)致宿主免疫應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)[19]。一項(xiàng)研究表明，TLR4在房顫患者中表達(dá)顯著增加，可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)心臟電重構(gòu)影響房顫發(fā)病[20]。目前Pastori等[21]發(fā)現(xiàn)血清中LPS水平與房顫相關(guān)的不良事件之間存在顯著相關(guān)性，特別是當(dāng)LPS在人體中的含量＞100 pg/ml時(shí)，患者發(fā)生房顫相關(guān)惡性事件的概率最高。而LPS的存在也可能會(huì)增加房顫患者不良事件發(fā)生率，主要原因是血清中LPS與內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，同時(shí)LPS可刺激單核細(xì)胞源性凝血酶生成增加，這會(huì)導(dǎo)致房顫患者血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

血清中的LPS主要通過(guò)ERK1/2通路影響H9C2細(xì)胞中的纖維化相關(guān)因子，誘導(dǎo)心臟纖維化，改變心臟的結(jié)構(gòu)和功能。研究表明在房顫患者中，LPS刺激下的H9C2細(xì)胞中miR-15a-5p水平上調(diào)，促進(jìn)了房顫心肌纖維化[22]。此前血清中的miR-15a-5p已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是心肌纖維化的生物標(biāo)志物[23]。LPS也可能通過(guò)氧化應(yīng)激參與了房顫的進(jìn)展。一項(xiàng)研究表明，房顫患者中，LPS與血清中主要的抗氧化酶GPx3和SOD活性呈負(fù)相關(guān)，這表明LPS不僅可能增加促氧化酶的活性，還可能抑制抗氧化酶產(chǎn)生[24]。

2.4 膽汁酸與房顫

膽汁酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程依賴于腸道菌群，過(guò)量攝入飽和脂肪會(huì)導(dǎo)致膽汁酸分泌增加，使腸道內(nèi)存在過(guò)量膽汁酸，從而反過(guò)來(lái)影響腸道菌群[25]。進(jìn)入循環(huán)的次級(jí)膽汁酸可以作為激素，調(diào)節(jié)代謝、炎癥和能量消耗等信號(hào)通路[26]。當(dāng)膽汁酸過(guò)高時(shí)會(huì)產(chǎn)生心臟毒性，?；悄懰釙?huì)降低慢Na+和Ca2+內(nèi)向電流，同時(shí)增加外向K+電流，從而縮短心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，從而導(dǎo)致心肌電活動(dòng)紊亂。然而，不同的膽汁酸種類可能會(huì)出現(xiàn)相反的結(jié)果。熊去氧膽酸（親水性膽汁酸）則被認(rèn)為是心臟保護(hù)劑[27]。一項(xiàng)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究報(bào)告了通過(guò)非靶向代謝組學(xué)方法確定的血清代謝物與新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，他們認(rèn)為兩種共軛膽汁酸（乙二醇硫酸鹽和甘氨酸硫酸鹽）與新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。隨后他們?cè)诹硪蝗朔N中重復(fù)了試驗(yàn)，結(jié)果和此前結(jié)果一致[28]。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)在房顫患者中，鵝去氧膽酸與左房低電壓區(qū)呈現(xiàn)正相關(guān)，并且在小鼠模型中，鵝去氧膽酸與小鼠心房肌細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，這表明鵝去氧膽酸可能在房顫的結(jié)構(gòu)重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制可能是膽汁酸能夠參與心房纖維化的調(diào)節(jié)。

2.5 尿酸與房顫

尿酸是人體代謝富含蛋白質(zhì)和嘌呤的食物所分解產(chǎn)生的物質(zhì)，尿酸主要通過(guò)尿液和糞便排泄，其中腎臟負(fù)責(zé)大部分的尿酸排泄，而腸道則貢獻(xiàn)了大概25%的尿酸排泄。在高尿酸血癥中，大量血清尿酸的腎外排泄會(huì)創(chuàng)造一個(gè)富含尿酸的腸道環(huán)境[30]。腸道菌群通過(guò)參與尿酸合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄等多個(gè)過(guò)程及控制腸道屏障通透性來(lái)減輕高尿酸血癥所致的慢性炎癥及氧化應(yīng)激[31]。在納入1 613例房顫受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平（尤其血清中尿酸水平＞6.9 mg/dl）可能作為房顫患者左室射血分?jǐn)?shù)降低的重要標(biāo)志物[32]。Wang等[33]對(duì)血清尿酸水平與不同類型房顫的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析提示在同一種類型的房顫患者中，高尿酸水平會(huì)顯著增加房顫發(fā)生率。而在不同類型房顫患者中，尿酸的水平也存在顯著差異。此外，張朝昀等[34]的研究中發(fā)現(xiàn)房顫患者中尿酸的水平也是左房纖維化的特異性的標(biāo)志物，對(duì)預(yù)測(cè)心房纖維化程度具有一定參考價(jià)值。

3 展望

總之，目前腸道菌群代謝物與房顫之間的話題已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。而針對(duì)腸道菌群代謝物與房顫的關(guān)系仍在探索階段，對(duì)于腸道菌群代謝物影響房顫的發(fā)病機(jī)制也尚不清楚，可能圍繞著炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心房電重構(gòu)、心房纖維化和血栓形成這幾個(gè)方面進(jìn)行探索。同時(shí)對(duì)于兩者之間的因果關(guān)系仍需要進(jìn)一步的研究。盡管腸道菌群代謝物對(duì)房顫的影響機(jī)制尚不明確，但是隨著多組學(xué)技術(shù)及模型系統(tǒng)中的機(jī)制試驗(yàn)的發(fā)展，未來(lái)在這一領(lǐng)域的研究也會(huì)越來(lái)越多，這也將為房顫的防治提供新的辦法。