肝癌多學科聯(lián)合治療對療效的影響

王智慧，張水軍

0 引言

目前，肝癌是我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1]。根據(jù)統(tǒng)計，2018年全球肝癌新發(fā)病例約為84.1萬例，我國肝癌發(fā)病人數(shù)占全球病例的46.7%[2-3]。

在我國，肝癌高危因素主要包括病毒性肝炎、過度飲酒、黃曲霉毒素B1暴露、非酒精性脂肪肝、各種原因引起的肝硬化。目前，盡管抗HBV和抗HCV病毒治療可顯著降低肝細胞癌（hepatic cell carcinoma,HCC）發(fā)生風險，但仍然無法完全避免HCC的發(fā)生[4]。肝癌通常起病隱匿，早期診斷較困難，大多數(shù)患者同時合并基礎肝病，腫瘤進展迅速，在診斷時已屬中晚期，治療棘手，預后不佳。常規(guī)治療手段的中位生存時間僅約10個月[5]。目前我國肝癌患者5年總體生存率不足15%[6]。

近年來肝癌的外科手術治療（包括肝臟切除和肝臟移植）、消融治療、血管性介入治療、靶向治療、免疫治療、生物治療、化療、放療等均取得了顯著的進步，但由于肝癌復雜的致病因素、不典型的臨床特征、高度惡性的生物學行為、慢性肝損傷和肝硬化的疾病背景以及眾多的預后影響因素，依靠單一的治療手段通常難以獲得滿意的療效。因此，亟需采取合理的多學科綜合治療策略來提高療效。多學科聯(lián)合治療是目前肝癌治療的主要模式。

肝癌的多學科聯(lián)合治療仍是以肝癌分期為基礎，以最大限度延長患者生存期、改善患者生存質量為目標，采取局部治療和系統(tǒng)治療相結合的方案。由于肝癌不同治療方法存在各自的優(yōu)勢和缺陷，且適應證有重疊，因此，肝癌的多學科聯(lián)合治療主要是如何根據(jù)患者的不同情況，選擇最優(yōu)的個體化治療方案。本文就肝癌多學科聯(lián)合治療中的不同治療措施作一闡述。

1 外科手術切除

外科手術切除是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段。隨著外科技術的不斷提高，肝癌手術切除再無禁區(qū)。對于可耐受手術、無明顯禁忌證的肝癌患者，在遵循徹底性、安全性的原則下，外科手術切除仍是肝癌最有效的治療方法。如肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌患者；腫瘤局限在同一段或同側半肝，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外病灶的CNLCⅡb期肝癌患者；腫瘤局限于半肝，門靜脈分支癌栓（程氏分型Ⅰ/Ⅱ型）的CNLCⅢa期肝癌患者；伴有肝門部淋巴結轉移的CNLCⅢb期肝癌患者。

外科手術治療術前評估：術前應根據(jù)患者一般情況、生化檢查、影像學檢查等，由外科醫(yī)生對手術適應證、肝臟儲備功能、手術切除范圍以及剩余肝臟體積等進行評估，從而達到安全、精準的外科切除。評估方法：（1）吲哚菁綠（ICG）試驗聯(lián)合Child-Pugh分級：可定量評估肝臟功能，綜合量化評估功能性肝臟體積；（2）99m锝-半乳糖基人血白蛋白（99mTc-GSA）核素顯像：可計算肝臟特定部位的功能，從而在術前精確計算剩余肝臟功能；（3）三維可視化技術：可精準顯示腫瘤所在部位及血管、膽管的解剖關系，評估腫瘤切除邊緣及剩余肝臟體積，實現(xiàn)術前模擬精準手術切除，提高術中安全性。

術中相關技術：（1）手術入路：肝切除常規(guī)入路需要游離肝臟周圍韌帶，對肝臟的搬動和擠壓可造成腫瘤肝內(nèi)轉移。前入路肝切除無需搬動肝臟，是一種非接觸、改良的原位肝切除術式，對腫瘤直徑＞5 cm者應優(yōu)先選擇前入路。此外，腹腔鏡肝切除也有特別的入路。例如，背側入路，避開經(jīng)“腹側入路”顯露肝中靜脈離斷大量肝實質的缺陷，解剖少量肝實質可顯露位于肝臟深背側的肝中靜脈；胸腔入路，對Ⅵ段或肝裸區(qū)的腫瘤，直接可達病灶；頭側入路，從第二肝門游離肝中靜脈和肝右靜脈直至Ⅴ、Ⅵ段肝蒂，適用于Ⅵ段腫瘤的切除。（2）熒光顯像技術：術中，ICG熒光成像可實時識別腫瘤、肝段和肝外膽管。在肝內(nèi)可準確反映段間平面、腫瘤位置、肝臟解剖變異，以更好的實現(xiàn)精準肝切除。（3）腫瘤微創(chuàng)切除技術：腹腔鏡和機器人技術目前已廣泛應用于肝癌手術治療，其具有清晰度高、顯露良好、操作靈活、術后恢復快、粘連少等優(yōu)勢。對于不同分期及不同類型肝癌患者，開腹和微創(chuàng)的合理應用仍需多中心大樣本量研究。

中晚期肝癌患者（CNLC-Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）手術后總體生存率欠佳，在進行以手術為主的綜合治療策略時，可聯(lián)合術前新輔助治療、轉化治療、術中局部消融治療、術后輔助治療等提高生存期[7]。

1.1 術前新輔助治療

新輔助治療是在主要治療（通常是外科手術）之前縮小腫瘤的治療，常見的新輔助治療包括介入治療（肝動脈化療栓塞術（TACE）、肝動脈灌注化療（FOLFOX-HAIC））、化療、放療、靶向治療、免疫治療等。其目標是將腫瘤學特征較差的肝癌轉化為腫瘤學特征較好的肝癌，從而降低術后腫瘤復發(fā)率并延長患者生存時間。對于中晚期肝癌（CNLC-Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期），如在可手術切除肝癌合并門靜脈癌栓者，術前行三維適形放療可提高療效。免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略可進一步提高手術療效。

除了抗腫瘤治療外，對于HBV相關肝癌患者術前如果HBV-DNA水平較高，且ALT水平＞2倍正常值上限，可先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉后再行手術切除，提高手術安全性。對于HBV-DNA水平較高但肝功能未見明顯異常的患者可盡快手術，同時給予有效的抗病毒治療。

1.2 術前轉化治療

隨著HCC根治性手術切除技術的進步，可切除性HCC的整體5年生存率已提高到50%以上，早期HCC甚至提高到約70%。然而，我國可通過手術切除HCC的患者僅占所有HCC的20%～30%，多數(shù)患者在初診時已為中、晚期，瘤體大，或侵犯周圍血管，甚至發(fā)生遠處轉移，錯過手術機會。

肝癌不可切除原因可分為外科學原因和腫瘤學原因。外科學原因是指不能實施安全的手術切除；而腫瘤學原因是指切除后的療效不能超越其他治療方式。轉化治療的目標是消除上述原因，實現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌轉化。對于潛在可切除的肝癌，建議采用多模式（例如PVE、ALPPS）、高強度抗腫瘤治療策略（系統(tǒng)治療、局部治療）促其轉化[7-11]，同時必須兼顧治療強度、安全性和生活質量[12]。

1.2.1 針對腫瘤的轉化治療 HCC的轉化治療為長期“無瘤生存”帶來可能。強效縮瘤是轉化治療的基礎。靶向聯(lián)合免疫治療已在HCC治療的各個階段展現(xiàn)出巨大潛力，部分中、晚期患者經(jīng)過靶向聯(lián)合免疫治療，以及與TACE、HAIC、放療等聯(lián)合治療，可使腫瘤縮小或降期，使得原本不可切除的HCC轉化為可被手術切除，并且能夠轉化為生存獲益[13-15]。2020年，復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌治療團隊公布了一項侖伐替尼聯(lián)合免疫治療的真實世界研究結果，60例不可手術或晚期HCC患者在接受侖伐替尼聯(lián)合免疫治療后，11例（18.3%）患者轉化為可手術，9例患者接受了肝切除術。該研究為HCC轉化治療起到了先鋒典范的作用。

1.2.2 針對余肝體積不足的轉化治療 經(jīng)門靜脈栓塞（portal vein embolization,PVE）主瘤所在半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[16]。由于PVE后余肝增生通常需要4～6周，在此期間腫瘤有可能進展，約有20%以上患者會失去手術機會。對于這部分患者，可聯(lián)合TACE、HAIC、肝靜脈栓塞（HVE）、動脈結扎（APEAL）進一步促進余肝增生并控制腫瘤進展。

聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS）適合于術后預期剩余肝臟體積占標準肝臟體積小于30%～40%的患者。此術式需要綜合考慮患者肝硬化程度、年齡、短期承受兩次手術的能力等[17]。ALPPS快速誘導余肝增生的能力優(yōu)于PVE[18]，能最大程度減少腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%～100%。

合理的轉化治療應具備以下條件：（1）有效的腫瘤治療效果，快速且持續(xù)的縮瘤是追求的目標。當前肝癌10%～20%的轉化率是可接受的，未來有可能進一步提高轉化率。（2）轉化治療不能影響肝功能。我國大多數(shù)HCC患者合并有肝炎、肝硬化等，肝實質已受損，若轉化治療能有效縮瘤，但是嚴重影響肝功能，則無法開展后續(xù)的手術治療。臨床實踐中，應積極予以抗病毒治療和保肝治療，當出現(xiàn)肝功能受累時，應及時調整用藥。（3）轉化治療的目標是實現(xiàn)手術的可切除，因此，應保證手術治療的順利開展，諸如介入、放療、化療等可能導致周圍組織粘連，增加手術治療難度；或部分藥物增加出血風險，導致脆弱的肝組織易撕裂、術中出血量增加等，均需盡量避免。優(yōu)質的轉化治療方案應充分考慮上述幾個方面，才能真正實現(xiàn)腫瘤的轉化治療。

1.3 術中局部消融治療和放療

由于大多數(shù)肝癌患者合并有不同程度的肝硬化，不能耐受較大的手術治療。目前已經(jīng)廣泛應用的局部消融治療，對肝功能影響較小、療效確切，可使一些早期肝癌獲得類似于手術切除的根治性治療效果。對于肝癌未局限在同一段或同側半肝者，可手術切除結合術中局部消融治療[19]。

術中放療融合了外科手術和放射治療的雙重優(yōu)勢，即在手術過程中對切除后的病灶和易復發(fā)部位進行精準照射，高效殺滅肝癌細胞的同時，有效保護周圍正常器官及組織，降低復發(fā)率及術后并發(fā)癥，改善患者生活質量，提高患者生存期。

1.4 術后輔助治療

肝癌切除術后5 年腫瘤復發(fā)轉移率高達40%～70%，這與術前可能已存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關，對于合并復發(fā)高危因素（如腫瘤最大徑＞5 cm、子灶、合并微血管侵犯等）的肝癌患者，需要進行術后輔助治療已逐漸成為外科學界共識。

TACE是目前高危復發(fā)肝癌患者較廣泛應用的輔助治療方案。對于具有高危復發(fā)風險的患者，有研究證實術后TACE具有減少復發(fā)、延長生存的效果[20-21]。最新研究結果顯示：在合并微血管侵犯的肝癌患者中，R0切除術后行2個療程輔助性FOLFOX-HAIC治療，也可以明顯降低復發(fā)率，延長生存時間，且無明顯的不良反應，患者耐受性和依從性良好[5]。術后輔助性HAIC治療建議在手術后1～2個月內(nèi)進行。

對于肝癌術后，切緣陽性或者切緣較窄，存在高危復發(fā)因素的患者，可以進行術后輔助性放療，隨著現(xiàn)代放療技術的進展，放療對肝癌的效果越來越好，且肝功能損傷較小。目前放療技術可將劑量集中到腫瘤區(qū)域，使腫瘤接受到足以致死癌細胞的劑量，從而達到理想的治療效果。

對于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎肝病，還有助于降低術后腫瘤復發(fā)率[22-24]。其他肝癌切除術后輔助治療還包括抗腫瘤藥物，如靶向免疫藥物、槐耳顆粒等[25]。

2 以介入治療為基礎的綜合治療策略

目前TACE被公認為不能手術切除的中晚期肝癌最常見治療方法[26-27]。以介入治療為基礎的聯(lián)合治療包括介入+系統(tǒng)性藥物（靶向、免疫）、介入+放療、介入+手術切除或局部消融等。對不能手術切除術的CNLCⅡb期、CNLCⅢa期肝癌患者可作為首選治療策略[28-32]。

越來越多的研究采取介入聯(lián)合多種治療手段（包括靶向藥物、免疫治療、消融治療、放療等）的模式，雖然組合方各不相同，但是均獲得較好療效，且安全、嚴重不良反應發(fā)生率低。因此，以介入為基礎的聯(lián)合治療方案，有可能成為中晚期肝癌的主流治療模式之一。

3 以系統(tǒng)治療為基礎的綜合治療策略

由于肝癌起病隱匿，只有約30%的患者診斷時能接受根治性治療，對于不能接受根治性治療的中晚期肝癌患者，系統(tǒng)治療的重要性不言而喻。系統(tǒng)治療的適應證主要有：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者；（2）不適合手術切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌患者；（3）TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者。

系統(tǒng)治療又稱為全身性治療，主要是抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化療、中醫(yī)中藥治療等；也包括針對肝癌基礎疾病的治療（如抗病毒治療、保肝治療、支持治療等）。

對于CNLCⅢb期肝癌，系統(tǒng)治療需要貫穿治療的全程。在此基礎上，可聯(lián)合局部治療，包括消融治療、TACE/HAIC、放療。系統(tǒng)治療與局部治療聯(lián)合應用可以進一步增強抗腫瘤免疫而不產(chǎn)生重疊毒性，有利于降低腫瘤負荷，延緩腫瘤進展，緩解患者癥狀。目前有多項臨床研究正在開展，如EMERALD-1，一項對局灶性HCC患者采用TACE同時行Durvalumab單藥治療或Durvalumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，期待相關數(shù)據(jù)的公布。

2020年版中國臨床腫瘤學會原發(fā)性肝癌診療指南推薦，對于肝功能較好（Child-Pugh評分≤7分）的患者，一線治療推薦索拉非尼、侖伐替尼、奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療，多納非尼、阿替利珠單抗聯(lián)合侖伐單抗（T+A）；二線治療推薦瑞戈非尼、程序性死亡受體1（PD-1）單抗(包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗）、阿帕替尼。對于肝功能Child-Pugh B級（＞7分）患者，推薦最佳支持治療和姑息治療，可選擇性應用具有肝癌適應證的現(xiàn)代中藥制劑。

NEJM公布的IMbrave150的完整數(shù)據(jù)，宣告PD-1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥貝伐珠單抗（T+A），能夠成功地用于治療既往未接受過系統(tǒng)性治療的不可切除的肝癌，在晚期肝癌一線治療中取得了巨大成功。根據(jù)公布結果顯示，T+A免疫聯(lián)合療法在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）上都達到了顯著的改善。相比于以往的一線治療，T+A不但效果顯著，而且安全。

4 以對癥治療為基礎的綜合治療策略

晚期肝癌患者需要重視對癥支持治療，避免過度追求腫瘤治療效果而損害患者生存質量。在治療過程中，應積極處理治療帶來的不良反應，改善患者的耐受性。

CNLC Ⅳ期肝癌患者通常合并疼痛、腹脹、黃疸、食欲缺乏、乏力等癥狀，應給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、保肝治療、糾正低蛋白血癥、營養(yǎng)支持，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥[33-35]。可聯(lián)合消化內(nèi)科、感染科、中醫(yī)科、疼痛科和營養(yǎng)科共同制定患者的保肝、抗病毒、營養(yǎng)支持、疼痛管理、中醫(yī)中藥治療等方案[36]。同時，給予患者心理上的疏導，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心，將消極心理轉化為積極心理，同時采取積極的對癥治療措施，盡可能減輕患者的痛苦。

目前肝癌治療領域仍是多種治療方法、多個學科共存，肝癌診療須加強重視多學科診療團隊（multidisciplinary team,MDT）的模式，特別是對疑難復雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，為患者提供高效、全面的綜合治療并獲得最佳療效。根據(jù)指南和規(guī)范制訂治療方案，有機綜合不同學科治療手段的優(yōu)勢。然而，肝癌異質性強，通過對肝癌患者個體化生物學特性的研究，基于腫瘤異質性差異制訂個體化的治療方案，是肝癌多學科綜合治療未來研究的方向。