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    臨界可切除胰腺癌新輔助治療研究進(jìn)展

    2022-12-17 20:07:33陳澤剛王永兵歐濤
    腫瘤防治研究 2022年9期
    關(guān)鍵詞:手術(shù)研究

    陳澤剛,王永兵,歐濤

    0 引言

    胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ducta l adenocarcinoma,PDAC)患者在確診時(shí)僅約20%可手術(shù)切除,30%為臨界可切除及局部晚期,50%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[1]。手術(shù)是PDAC的根治性方式,如能達(dá)到R0切除,則可顯著提高PDAC患者的生存率[2]。然而,臨床中有部分可切除患者直接行手術(shù)治療后,易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不佳,分析此類患者幾乎都與術(shù)后殘留的微小病變相關(guān)[3]。因此,此類患者的術(shù)前評(píng)估與治療選擇至關(guān)重要。已有研究顯示PDAC的新輔助治療比輔助治療耐受性更好,如果在術(shù)前開始抗腫瘤治療,則完成系統(tǒng)治療的概率更高,患者生存獲益更好[4]。對(duì)于臨界可切除胰腺導(dǎo)管腺癌(BR-PDAC患者),新輔助化療和放化療的前瞻性臨床研究顯示出很好的應(yīng)用前景[5]。但在臨床實(shí)踐中,新輔助治療選擇還存在很多爭(zhēng)議,本文結(jié)合最新研究文獻(xiàn),重點(diǎn)從BR-PDAC的定義、新輔助治療方案、新輔助治療后手術(shù)結(jié)果、新輔助治療后輔助治療的療效等方面進(jìn)行綜述,以期為臨床工作提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    1 BR-PDAC的定義

    BR-PDAC的定義在2017年國際胰腺病學(xué)會(huì)(International Association of Pancreatology,IAP)發(fā)布的國際共識(shí)中予以明確[6],從解剖學(xué)、生物學(xué)、身體條件三方面來定義。解剖學(xué)定義(BRPDAC-A型):僅靜脈受侵為BR-PDAC-PV,即腫瘤觸及或侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈周經(jīng)≥180°并出現(xiàn)血管兩側(cè)狹窄或閉塞,但未超過十二指腸下緣;僅動(dòng)脈受侵為BR-PDAC-A,即腫瘤侵及腸系膜上動(dòng)脈和(或)腹腔干周經(jīng)<180°,且無狹窄或畸形,或腫瘤觸及肝總動(dòng)脈,但未累及肝固有動(dòng)脈或腹腔干。生物學(xué)定義(BR-PDAC-B型):解剖學(xué)可能可切除,臨床可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移但未證實(shí),即血清CA19-9>500 IU/ml和(或)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(活檢或PET-CT診斷)。身體條件定義(BR-PDAC-C型):解剖學(xué)可切除,PS評(píng)分2分以上??蛇M(jìn)一步將這些亞型進(jìn)行組合,形成BRPDAC-AB型、BR-PDAC-BC型、BR-PDAC-AC型、BR-PDAC-ABC型等。

    2 新輔助治療理論依據(jù)

    新輔助治療存在理論優(yōu)勢(shì):第一,可以使更多的PDAC患者從有效的全身治療中受益;第二,可以解決影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)的隱匿轉(zhuǎn)移病灶;第三,治療期間行療效評(píng)估及重新分期,不僅可以更好地識(shí)別出對(duì)新輔助治療敏感以及可能從手術(shù)治療中獲益的患者,為患者提供更好的選擇,同時(shí)還可以防止對(duì)快速進(jìn)展的患者進(jìn)行姑息手術(shù);第四,可以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,例如:胰瘺、出血等[7];第五,可以減小腫瘤體積,提高切緣陰性(R0)切除率[5,8]。

    然而,新輔助治療也存在潛在風(fēng)險(xiǎn):一是治療期間可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展,從而無法進(jìn)行根治性切除術(shù)。有研究顯示,在新輔助化療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者幾乎不可能通過直接手術(shù)治愈,術(shù)后10年OS僅為4%[9]。且由于在新輔助治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者對(duì)化療似乎沒有反應(yīng),可能對(duì)輔助化療不敏感,從而增加了術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。因此,與其說錯(cuò)失治愈機(jī)會(huì),不如說這些患者避免了不必要的手術(shù);二是由于化療藥物毒性,可能會(huì)降低患者的體能狀態(tài)和生活質(zhì)量。例如,F(xiàn)OLFIRINOX方案引起胃腸道反應(yīng)、增加感染風(fēng)險(xiǎn)、乏力和周圍感覺神經(jīng)病變等并發(fā)癥[10]。實(shí)際治療中很少有患者因此而影響手術(shù),這一點(diǎn)在兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中沒有將死亡因素歸因于FOLFIRINOX方案的研究結(jié)果中得到證實(shí)[11];三是梗阻性黃疸患者在化療前需要進(jìn)行膽道引流。膽汁引流主要與感染性并發(fā)癥有關(guān)[12],但這可以通過前期手術(shù)避免。因此,推薦對(duì)BR-PDAC行新輔助治療。

    3 新輔助治療方案選擇

    一系列回顧性和前瞻性的研究結(jié)果均顯示新輔助治療使BR-PDAC患者預(yù)后獲益,盡管存在臨床實(shí)踐中依從性欠佳的問題,但理念層面已基本趨于一致,2021年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議對(duì)于BR-PDAC行新輔助治療。但在新輔助治療方案選擇上仍然存在爭(zhēng)議,并且尚未發(fā)布國際指南,可選方案有單獨(dú)化療、同期放化療、誘導(dǎo)化療后同期放化療等。

    3.1 單獨(dú)化療

    目前在BR-PDAC新輔助化療方案中一種是吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇[13],另一種是FOLFIRINOX方案[14]。Paniccia等報(bào)告了BR-PDAC患者接受FOLFIRINOX新輔助治療的研究結(jié)果:94%接受了R0切除術(shù),中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月,中位OS尚未達(dá)到[15]。Choi等的研究也證明了FOLFIRINOX在BR-PDAC新輔助治療中的療效[16]。

    3.2 同期放化療

    新輔助同期放化療在BR-PDAC中的有效性仍在探索中,目前在美國應(yīng)用較普遍[17]。在放療模式上主要是立體定向放療和調(diào)強(qiáng)放療等新技術(shù)[18]。Stokes等報(bào)告了40例BR-PDAC患者使用卡培他濱聯(lián)合放療的同步放化療,結(jié)果顯示中位OS為12個(gè)月[19]。Takai等在BR-PDAC新輔助治療中,對(duì)比了放療同步5-氟尿嘧啶+順鉑和放療聯(lián)合吉西他濱的研究。放療方案:40 Gy/20 F,與放療聯(lián)合5-Fu+順鉑組相比,基于吉西他濱的放化療顯示出更低的疾病進(jìn)展率(PD: 5.6%vs.42.9%),整個(gè)隊(duì)列的中位OS為20.5個(gè)月,不同化療方案之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。這些結(jié)果也在Cho等采用吉西他濱、吉西他濱+順鉑或吉西他濱+卡培他濱同期放療的研究中得到證實(shí)[21]。

    3.3 誘導(dǎo)化療后同期放化療

    研究發(fā)現(xiàn),化療可以治療術(shù)前未檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移灶,放療可以控制腫瘤觸及血管的部分,基于這兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì),可選擇誘導(dǎo)化療后同期放化療的新輔助治療模式。Katz等報(bào)道了來自MD安德森癌癥中心160例BR-PDAC患者的研究:基于吉西他濱的誘導(dǎo)化療后同期放化療,再行手術(shù),患者的中位OS可達(dá)40個(gè)月,未切除患者的中位OS僅15個(gè)月[22]。Christians等報(bào)道18例BR-PDAC用FOLFIRINOX方案誘導(dǎo)化療后繼以吉西他濱或卡培他濱聯(lián)合放療的新輔助治療結(jié)果:83%接受了手術(shù),80%達(dá)到R0切除,中位OS為12.5個(gè)月[23]。ALLIANCE試驗(yàn)評(píng)估了22例BR-PDAC患者給予FOLFIRINOX化療后繼以卡培他濱聯(lián)合放療的研究結(jié)果:R0切除率達(dá)93%;中位OS為21.7個(gè)月[5]。

    有幾項(xiàng)評(píng)估BR-PDAC新輔助治療策略的薈萃分析:Dhir等研究顯示,20.8%的患者行化療,34.4%的患者行放化療,42.7%的患者采用誘導(dǎo)化療后放化療,而僅行放療者為2.1%。單藥化療的中位OS為14.7個(gè)月,多藥化療的中位OS為16.1個(gè)月,其中FOLFIRINOX方案的預(yù)后最好(中位OS:22.1個(gè)月),其次是吉西他濱+紫杉烷+卡培他濱(19.4個(gè)月)[24]。Gillen等的薈萃分析也得出了類似的結(jié)果[4]。

    新輔助治療的持續(xù)時(shí)間尚未確定。在臨床上,經(jīng)過數(shù)周期的新輔助治療后,行影像學(xué)再分期,如果患者對(duì)新輔助治療反應(yīng)較好,常很難決定手術(shù)干預(yù)的最佳時(shí)機(jī),特別是在未確定新輔助治療是否完成時(shí)。由于新輔助治療研究方案的差異,尚未形成有共識(shí)的研究方案,故新輔助治療期間手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[25]。

    總之,目前對(duì)于BR-PDAC應(yīng)采用哪種新輔助治療方案及新輔助治療持續(xù)時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)最新的NCCN指南、中國胰腺癌診治指南推薦[26-27],可接受的方案包括FOLFIRINOX或吉西他濱+白蛋白結(jié)合紫杉醇,根據(jù)反應(yīng)情況續(xù)貫放化療。此外,需要結(jié)合患者的身體狀況、BRCA1/2或PALB2的突變情況等[28]。

    4 新輔助治療療效評(píng)價(jià)

    經(jīng)過化療或放化療等新輔助治療后,引起腫瘤周圍炎性改變和纖維化瘢痕形成,與瘤體不易鑒別。因此,新輔助治療后使用CT橫斷面成像對(duì)BR-PDAC重新分期常不會(huì)出現(xiàn)明顯改變[29]。研究顯示,新輔助治療后CT掃描近70%的患者為病情穩(wěn)定,12%~20%的患者病情有緩解,19%的患者表現(xiàn)為病情進(jìn)展。然而,80%未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的患者達(dá)到了切緣陰性(R0)[30-31]。同時(shí),對(duì)于影像學(xué)評(píng)估穩(wěn)定的患者行手術(shù)治療后,其中位OS與治療后緩解的患者相當(dāng)。通過術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估,有56%的患者初始治療后達(dá)到部分或完全緩解(<50%剩余活腫瘤細(xì)胞)[32]。因此,在新輔助治療后影像學(xué)評(píng)估穩(wěn)定者不應(yīng)作為手術(shù)切除的排除標(biāo)準(zhǔn)。相反,對(duì)于身體狀況良好且在新輔助治療后未出現(xiàn)任何進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者都應(yīng)接受手術(shù)探查以評(píng)估可切除性,因?yàn)閮H影像學(xué)評(píng)估不足以確定患者對(duì)初始治療的反應(yīng)情況[33]。

    此外,Panda等回顧性分析了FDG PET/MRI和CT評(píng)估BR-PDAC患者對(duì)新輔助治療的病理反應(yīng)和預(yù)測(cè)存活率的價(jià)值,結(jié)果顯示PET/MRI的代謝指標(biāo)和CT的形態(tài)學(xué)指標(biāo)可能有助于評(píng)估新輔助治療后病理反應(yīng)和預(yù)測(cè)生存率。相比之下,廣泛使用的血清生物標(biāo)志物CA19-9,無論是基線值還是新輔助治療后的正?;寂c病理反應(yīng)或生存無關(guān)[34]。然而,需要更大規(guī)模的前瞻性研究來證實(shí)。

    5 新輔助治療對(duì)手術(shù)的影響

    BR-PDAC在接受新輔助治療后,手術(shù)切除在技術(shù)上可能更具挑戰(zhàn)性,常常需要進(jìn)行復(fù)雜的組織分離和血管切除。因此,新輔助治療對(duì)圍手術(shù)期結(jié)果的影響也需要重視。評(píng)估現(xiàn)有文獻(xiàn),無法得出明確的結(jié)論。部分研究對(duì)比新輔助治療組和直接手術(shù)組的患者在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上基本相似,Hank等觀察到,新輔助治療組與直接手術(shù)組對(duì)比,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為52%和56%,嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率分別為14%和17%。但新輔助治療患者的住院時(shí)間更短[35]。

    在并發(fā)癥方面,新輔助治療??山档托g(shù)后胰瘺發(fā)生率。Hank等研究發(fā)現(xiàn),與直接手術(shù)相比,新輔助治療組的術(shù)后胰瘺發(fā)生率顯著降低(3.8%vs.13.8%)[35]。雖然新輔助治療可能導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間更長、失血增加和血管切除率更高(這些因素理論上都與術(shù)后胰瘺風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān))[36],但其引起胰腺纖維化增加和胰腺萎縮的病理改變可能是術(shù)后胰瘺發(fā)生率較低的原因[37]。雖然Verma等的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,是否接受新輔助治療對(duì)患者的總體胰瘺發(fā)生率無影響[38],但該評(píng)價(jià)沒有區(qū)分出接受胰十二指腸切除術(shù)和遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)的患者,故存在明顯的偏倚。最近的另一項(xiàng)薈萃分析表明,新輔助治療與胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的發(fā)生率降低有關(guān),而與遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)無關(guān)[39]。

    綜上,與直接手術(shù)相比,BR-PDAC新輔助治療后的手術(shù)切除雖然技術(shù)要求很高,但能提供與之相當(dāng)甚至更好的手術(shù)結(jié)果。

    6 新輔助治療后輔助治療的選擇

    在BR-PDAC行新輔助治療后,是否需要輔助治療仍然存在爭(zhēng)議。從理論上講,在完成新輔助和手術(shù)治療后,如果仍然存在微轉(zhuǎn)移灶,輔助治療有可能提高生存率。然而,事實(shí)上仍無統(tǒng)一定論。一項(xiàng)大型多中心AGEOFRENCH隊(duì)列研究,80例BR/LA-PDAC患者接受FOLFIRINOX方案新輔助治療后行手術(shù)治療,其中54%繼續(xù)輔助化療中,結(jié)果顯示未能提高患者生存率(HR: 0.85;P=0.62)[40]。而Roland等的研究中,對(duì)接受新輔助治療的BR-PDAC患者進(jìn)行輔助治療與改善中位OS相關(guān)(72月vs.33月;P=0.008),但僅限于沒有廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(陽性淋巴結(jié)比率<0.15),且僅分析了14%行輔助治療的患者[41]。Barnes等分析了234例接受新輔助治療和手術(shù)切除的BR/LA-PDAC患者,其中59%接受了輔助治療,結(jié)果顯示:完成輔助治療可以顯著降低淋巴結(jié)陽性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR: 0.39;P=0.002)[42]。一項(xiàng)國際多中心回顧性隊(duì)列研究表明,接受輔助化療與未接受輔助化療的患者生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位OS:29月vs.29月)。僅在病理證實(shí)的淋巴結(jié)陽性患者中,輔助化療與生存改善相關(guān)(中位OS:26月vs.13月)[43]。

    綜上所述,接受新輔助治療后的BR-PDAC患者輔助治療療效可能與新輔助治療方案、術(shù)后陽性淋巴結(jié)比率等因素相關(guān),但需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

    7 結(jié)語

    BR-PDAC是胰腺導(dǎo)管腺癌中異質(zhì)性較高的一類。新輔助治療后手術(shù)已成為BR-PDAC的金標(biāo)準(zhǔn),但新輔助治療的最佳方案仍然存在爭(zhēng)議,支持新輔助治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),如FOLFIRINOX和基于吉西他濱放化療的新輔助治療方案均顯示出可喜的結(jié)果。同時(shí),因?yàn)槔肅T或其他成像方式進(jìn)行新輔助治療后重新分期對(duì)評(píng)估局部可切除性的敏感度有待進(jìn)一步提高,如果在新輔助治療期間無疾病進(jìn)展,則應(yīng)以R0切除為目標(biāo)進(jìn)行探查。新輔助治療后的手術(shù)可能具有挑戰(zhàn)性,但現(xiàn)有文獻(xiàn)表明,新輔助治療術(shù)后療效與直接手術(shù)相當(dāng)甚至更好。對(duì)于新輔助治療后是否需要輔助治療,可能與新輔助治療方案、治療療效、術(shù)后淋巴結(jié)陽性率等因素相關(guān)。未來需要關(guān)于BR-PDAC新輔助治療后輔助治療作用的隨機(jī)研究。

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