臨界可切除胰腺癌新輔助治療研究進(jìn)展

陳澤剛，王永兵，歐濤

0 引言

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ducta l adenocarcinoma,PDAC）患者在確診時僅約20%可手術(shù)切除，30%為臨界可切除及局部晚期，50%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[1]。手術(shù)是PDAC的根治性方式，如能達(dá)到R0切除，則可顯著提高PDAC患者的生存率[2]。然而，臨床中有部分可切除患者直接行手術(shù)治療后，易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不佳，分析此類患者幾乎都與術(shù)后殘留的微小病變相關(guān)[3]。因此，此類患者的術(shù)前評估與治療選擇至關(guān)重要。已有研究顯示PDAC的新輔助治療比輔助治療耐受性更好，如果在術(shù)前開始抗腫瘤治療，則完成系統(tǒng)治療的概率更高，患者生存獲益更好[4]。對于臨界可切除胰腺導(dǎo)管腺癌（BR-PDAC患者），新輔助化療和放化療的前瞻性臨床研究顯示出很好的應(yīng)用前景[5]。但在臨床實踐中，新輔助治療選擇還存在很多爭議，本文結(jié)合最新研究文獻(xiàn)，重點從BR-PDAC的定義、新輔助治療方案、新輔助治療后手術(shù)結(jié)果、新輔助治療后輔助治療的療效等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 BR-PDAC的定義

BR-PDAC的定義在2017年國際胰腺病學(xué)會（International Association of Pancreatology,IAP）發(fā)布的國際共識中予以明確[6]，從解剖學(xué)、生物學(xué)、身體條件三方面來定義。解剖學(xué)定義（BRPDAC-A型）：僅靜脈受侵為BR-PDAC-PV，即腫瘤觸及或侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈周經(jīng)≥180°并出現(xiàn)血管兩側(cè)狹窄或閉塞，但未超過十二指腸下緣；僅動脈受侵為BR-PDAC-A，即腫瘤侵及腸系膜上動脈和（或）腹腔干周經(jīng)＜180°，且無狹窄或畸形，或腫瘤觸及肝總動脈，但未累及肝固有動脈或腹腔干。生物學(xué)定義（BR-PDAC-B型）：解剖學(xué)可能可切除，臨床可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移但未證實，即血清CA19-9＞500 IU/ml和（或）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（活檢或PET-CT診斷）。身體條件定義（BR-PDAC-C型）：解剖學(xué)可切除，PS評分2分以上?？蛇M(jìn)一步將這些亞型進(jìn)行組合，形成BRPDAC-AB型、BR-PDAC-BC型、BR-PDAC-AC型、BR-PDAC-ABC型等。

2 新輔助治療理論依據(jù)

新輔助治療存在理論優(yōu)勢：第一，可以使更多的PDAC患者從有效的全身治療中受益；第二，可以解決影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)的隱匿轉(zhuǎn)移病灶；第三，治療期間行療效評估及重新分期，不僅可以更好地識別出對新輔助治療敏感以及可能從手術(shù)治療中獲益的患者，為患者提供更好的選擇，同時還可以防止對快速進(jìn)展的患者進(jìn)行姑息手術(shù)；第四，可以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，例如：胰瘺、出血等[7]；第五，可以減小腫瘤體積，提高切緣陰性（R0）切除率[5,8]。

然而，新輔助治療也存在潛在風(fēng)險：一是治療期間可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展，從而無法進(jìn)行根治性切除術(shù)。有研究顯示，在新輔助化療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者幾乎不可能通過直接手術(shù)治愈，術(shù)后10年OS僅為4%[9]。且由于在新輔助治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者對化療似乎沒有反應(yīng)，可能對輔助化療不敏感，從而增加了術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險。因此，與其說錯失治愈機會，不如說這些患者避免了不必要的手術(shù)；二是由于化療藥物毒性，可能會降低患者的體能狀態(tài)和生活質(zhì)量。例如，F(xiàn)OLFIRINOX方案引起胃腸道反應(yīng)、增加感染風(fēng)險、乏力和周圍感覺神經(jīng)病變等并發(fā)癥[10]。實際治療中很少有患者因此而影響手術(shù)，這一點在兩項系統(tǒng)評價中沒有將死亡因素歸因于FOLFIRINOX方案的研究結(jié)果中得到證實[11]；三是梗阻性黃疸患者在化療前需要進(jìn)行膽道引流。膽汁引流主要與感染性并發(fā)癥有關(guān)[12]，但這可以通過前期手術(shù)避免。因此，推薦對BR-PDAC行新輔助治療。

3 新輔助治療方案選擇

一系列回顧性和前瞻性的研究結(jié)果均顯示新輔助治療使BR-PDAC患者預(yù)后獲益，盡管存在臨床實踐中依從性欠佳的問題，但理念層面已基本趨于一致，2021年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議對于BR-PDAC行新輔助治療。但在新輔助治療方案選擇上仍然存在爭議，并且尚未發(fā)布國際指南，可選方案有單獨化療、同期放化療、誘導(dǎo)化療后同期放化療等。

3.1 單獨化療

目前在BR-PDAC新輔助化療方案中一種是吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇[13]，另一種是FOLFIRINOX方案[14]。Paniccia等報告了BR-PDAC患者接受FOLFIRINOX新輔助治療的研究結(jié)果：94%接受了R0切除術(shù)，中位隨訪時間為14.5個月，中位OS尚未達(dá)到[15]。Choi等的研究也證明了FOLFIRINOX在BR-PDAC新輔助治療中的療效[16]。

3.2 同期放化療

新輔助同期放化療在BR-PDAC中的有效性仍在探索中，目前在美國應(yīng)用較普遍[17]。在放療模式上主要是立體定向放療和調(diào)強放療等新技術(shù)[18]。Stokes等報告了40例BR-PDAC患者使用卡培他濱聯(lián)合放療的同步放化療，結(jié)果顯示中位OS為12個月[19]。Takai等在BR-PDAC新輔助治療中，對比了放療同步5-氟尿嘧啶+順鉑和放療聯(lián)合吉西他濱的研究。放療方案：40 Gy/20 F，與放療聯(lián)合5-Fu+順鉑組相比，基于吉西他濱的放化療顯示出更低的疾病進(jìn)展率（PD: 5.6%vs.42.9%），整個隊列的中位OS為20.5個月，不同化療方案之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。這些結(jié)果也在Cho等采用吉西他濱、吉西他濱+順鉑或吉西他濱+卡培他濱同期放療的研究中得到證實[21]。

3.3 誘導(dǎo)化療后同期放化療

研究發(fā)現(xiàn)，化療可以治療術(shù)前未檢測到的微轉(zhuǎn)移灶，放療可以控制腫瘤觸及血管的部分，基于這兩點優(yōu)勢，可選擇誘導(dǎo)化療后同期放化療的新輔助治療模式。Katz等報道了來自MD安德森癌癥中心160例BR-PDAC患者的研究：基于吉西他濱的誘導(dǎo)化療后同期放化療，再行手術(shù)，患者的中位OS可達(dá)40個月，未切除患者的中位OS僅15個月[22]。Christians等報道18例BR-PDAC用FOLFIRINOX方案誘導(dǎo)化療后繼以吉西他濱或卡培他濱聯(lián)合放療的新輔助治療結(jié)果：83%接受了手術(shù)，80%達(dá)到R0切除，中位OS為12.5個月[23]。ALLIANCE試驗評估了22例BR-PDAC患者給予FOLFIRINOX化療后繼以卡培他濱聯(lián)合放療的研究結(jié)果：R0切除率達(dá)93%；中位OS為21.7個月[5]。

有幾項評估BR-PDAC新輔助治療策略的薈萃分析：Dhir等研究顯示，20.8%的患者行化療，34.4%的患者行放化療，42.7%的患者采用誘導(dǎo)化療后放化療，而僅行放療者為2.1%。單藥化療的中位OS為14.7個月，多藥化療的中位OS為16.1個月，其中FOLFIRINOX方案的預(yù)后最好（中位OS：22.1個月），其次是吉西他濱+紫杉烷+卡培他濱（19.4個月）[24]。Gillen等的薈萃分析也得出了類似的結(jié)果[4]。

新輔助治療的持續(xù)時間尚未確定。在臨床上，經(jīng)過數(shù)周期的新輔助治療后，行影像學(xué)再分期，如果患者對新輔助治療反應(yīng)較好，常很難決定手術(shù)干預(yù)的最佳時機，特別是在未確定新輔助治療是否完成時。由于新輔助治療研究方案的差異，尚未形成有共識的研究方案，故新輔助治療期間手術(shù)的最佳時機暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[25]。

總之，目前對于BR-PDAC應(yīng)采用哪種新輔助治療方案及新輔助治療持續(xù)時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)最新的NCCN指南、中國胰腺癌診治指南推薦[26-27]，可接受的方案包括FOLFIRINOX或吉西他濱+白蛋白結(jié)合紫杉醇，根據(jù)反應(yīng)情況續(xù)貫放化療。此外，需要結(jié)合患者的身體狀況、BRCA1/2或PALB2的突變情況等[28]。

4 新輔助治療療效評價

經(jīng)過化療或放化療等新輔助治療后，引起腫瘤周圍炎性改變和纖維化瘢痕形成，與瘤體不易鑒別。因此，新輔助治療后使用CT橫斷面成像對BR-PDAC重新分期常不會出現(xiàn)明顯改變[29]。研究顯示，新輔助治療后CT掃描近70%的患者為病情穩(wěn)定，12%～20%的患者病情有緩解，19%的患者表現(xiàn)為病情進(jìn)展。然而，80%未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的患者達(dá)到了切緣陰性（R0）[30-31]。同時，對于影像學(xué)評估穩(wěn)定的患者行手術(shù)治療后，其中位OS與治療后緩解的患者相當(dāng)。通過術(shù)后病理反應(yīng)評估，有56%的患者初始治療后達(dá)到部分或完全緩解（＜50%剩余活腫瘤細(xì)胞）[32]。因此，在新輔助治療后影像學(xué)評估穩(wěn)定者不應(yīng)作為手術(shù)切除的排除標(biāo)準(zhǔn)。相反，對于身體狀況良好且在新輔助治療后未出現(xiàn)任何進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者都應(yīng)接受手術(shù)探查以評估可切除性，因為僅影像學(xué)評估不足以確定患者對初始治療的反應(yīng)情況[33]。

此外，Panda等回顧性分析了FDG PET/MRI和CT評估BR-PDAC患者對新輔助治療的病理反應(yīng)和預(yù)測存活率的價值，結(jié)果顯示PET/MRI的代謝指標(biāo)和CT的形態(tài)學(xué)指標(biāo)可能有助于評估新輔助治療后病理反應(yīng)和預(yù)測生存率。相比之下，廣泛使用的血清生物標(biāo)志物CA19-9，無論是基線值還是新輔助治療后的正?；?，都與病理反應(yīng)或生存無關(guān)[34]。然而，需要更大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

5 新輔助治療對手術(shù)的影響

BR-PDAC在接受新輔助治療后，手術(shù)切除在技術(shù)上可能更具挑戰(zhàn)性，常常需要進(jìn)行復(fù)雜的組織分離和血管切除。因此，新輔助治療對圍手術(shù)期結(jié)果的影響也需要重視。評估現(xiàn)有文獻(xiàn)，無法得出明確的結(jié)論。部分研究對比新輔助治療組和直接手術(shù)組的患者在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上基本相似，Hank等觀察到，新輔助治療組與直接手術(shù)組對比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為52%和56%，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率分別為14%和17%。但新輔助治療患者的住院時間更短[35]。

在并發(fā)癥方面，新輔助治療?？山档托g(shù)后胰瘺發(fā)生率。Hank等研究發(fā)現(xiàn)，與直接手術(shù)相比，新輔助治療組的術(shù)后胰瘺發(fā)生率顯著降低（3.8%vs.13.8%）[35]。雖然新輔助治療可能導(dǎo)致手術(shù)時間更長、失血增加和血管切除率更高（這些因素理論上都與術(shù)后胰瘺風(fēng)險增加相關(guān)）[36]，但其引起胰腺纖維化增加和胰腺萎縮的病理改變可能是術(shù)后胰瘺發(fā)生率較低的原因[37]。雖然Verma等的系統(tǒng)評價顯示，是否接受新輔助治療對患者的總體胰瘺發(fā)生率無影響[38]，但該評價沒有區(qū)分出接受胰十二指腸切除術(shù)和遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)的患者，故存在明顯的偏倚。最近的另一項薈萃分析表明，新輔助治療與胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的發(fā)生率降低有關(guān)，而與遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)無關(guān)[39]。

綜上，與直接手術(shù)相比，BR-PDAC新輔助治療后的手術(shù)切除雖然技術(shù)要求很高，但能提供與之相當(dāng)甚至更好的手術(shù)結(jié)果。

6 新輔助治療后輔助治療的選擇

在BR-PDAC行新輔助治療后，是否需要輔助治療仍然存在爭議。從理論上講，在完成新輔助和手術(shù)治療后，如果仍然存在微轉(zhuǎn)移灶，輔助治療有可能提高生存率。然而，事實上仍無統(tǒng)一定論。一項大型多中心AGEOFRENCH隊列研究，80例BR/LA-PDAC患者接受FOLFIRINOX方案新輔助治療后行手術(shù)治療，其中54%繼續(xù)輔助化療中，結(jié)果顯示未能提高患者生存率（HR: 0.85;P=0.62）[40]。而Roland等的研究中，對接受新輔助治療的BR-PDAC患者進(jìn)行輔助治療與改善中位OS相關(guān)（72月vs.33月；P=0.008），但僅限于沒有廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（陽性淋巴結(jié)比率＜0.15），且僅分析了14%行輔助治療的患者[41]。Barnes等分析了234例接受新輔助治療和手術(shù)切除的BR/LA-PDAC患者，其中59%接受了輔助治療，結(jié)果顯示：完成輔助治療可以顯著降低淋巴結(jié)陽性患者的死亡風(fēng)險（HR: 0.39;P=0.002）[42]。一項國際多中心回顧性隊列研究表明，接受輔助化療與未接受輔助化療的患者生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義（中位OS：29月vs.29月）。僅在病理證實的淋巴結(jié)陽性患者中，輔助化療與生存改善相關(guān)（中位OS：26月vs.13月）[43]。

綜上所述，接受新輔助治療后的BR-PDAC患者輔助治療療效可能與新輔助治療方案、術(shù)后陽性淋巴結(jié)比率等因素相關(guān)，但需進(jìn)一步研究來證實。

7 結(jié)語

BR-PDAC是胰腺導(dǎo)管腺癌中異質(zhì)性較高的一類。新輔助治療后手術(shù)已成為BR-PDAC的金標(biāo)準(zhǔn)，但新輔助治療的最佳方案仍然存在爭議，支持新輔助治療的隨機對照試驗，如FOLFIRINOX和基于吉西他濱放化療的新輔助治療方案均顯示出可喜的結(jié)果。同時，因為利用CT或其他成像方式進(jìn)行新輔助治療后重新分期對評估局部可切除性的敏感度有待進(jìn)一步提高，如果在新輔助治療期間無疾病進(jìn)展，則應(yīng)以R0切除為目標(biāo)進(jìn)行探查。新輔助治療后的手術(shù)可能具有挑戰(zhàn)性，但現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，新輔助治療術(shù)后療效與直接手術(shù)相當(dāng)甚至更好。對于新輔助治療后是否需要輔助治療，可能與新輔助治療方案、治療療效、術(shù)后淋巴結(jié)陽性率等因素相關(guān)。未來需要關(guān)于BR-PDAC新輔助治療后輔助治療作用的隨機研究。