預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)和控制營養(yǎng)狀態(tài)在乳腺癌中的研究進展

徐曉飛，李陽，陳凌云，代賀陽，薛姣姣，李慶霞,

0 引言

乳腺癌是女性最常見的癌癥[1]，世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構(gòu)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年新增1 810萬癌癥病例（不包括非黑色素瘤皮膚癌），其中女性乳腺癌230萬，占新發(fā)病例的11.7%，超過肺癌成為全球第一癌[2]。因此，預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后，預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為患者提供個體化的治療方案成為當(dāng)今的熱點話題。

有研究表明，癌癥預(yù)后在某種程度上與宿主狀態(tài)有關(guān)，包括營養(yǎng)和炎癥。19世紀，德國醫(yī)生魯?shù)婪颉ぞS肖首次觀察到炎癥與腫瘤生長有關(guān)。近年來，炎癥及營養(yǎng)指標(biāo)在預(yù)測癌癥預(yù)后方面取得了重大進展。炎癥-營養(yǎng)指標(biāo)主要包括中性粒細胞、淋巴細胞、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）、血脂以及由上述指標(biāo)綜合計算得出的血小板與淋巴細胞比率（PLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、術(shù)前預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）和控制營養(yǎng)狀態(tài)（controlling nutritional status,CONUT）。PNI及CONUT評分是基于血清白蛋白、總膽固醇、淋巴細胞計數(shù)計算得出的綜合營養(yǎng)炎癥指標(biāo)，與單一指標(biāo)相比，PNI及CONUT評分在預(yù)測癌癥預(yù)后方面顯示出良好的效能。本文就PNI及CONUT評分與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系展開綜述，為開展有關(guān)PNI及CONUT在乳腺癌中的臨床實踐提供一定參考。

1 PNI

1.1 簡介

早在1984年，Onodera等在評估200例營養(yǎng)不良的消化系統(tǒng)癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥與基線營養(yǎng)狀況關(guān)系時，定義了多參數(shù)的營養(yǎng)狀況指數(shù)，PNI=5×外周血淋巴細胞計數(shù)（109/L）+血清白蛋白（g/L）。目前，有許多研究者證明了PNI在多種癌癥中的預(yù)后作用，如胃癌[3]、腎癌[4]、乳腺癌[5]等，在以上研究中均排除了基礎(chǔ)性疾病等干擾性因素。PNI與一些非癌癥疾病的預(yù)后也有關(guān)系，如PNI也可以預(yù)測心血管疾病的預(yù)后[6]，最近有研究者發(fā)現(xiàn)PNI可以預(yù)測新型冠狀病毒肺炎的嚴重程度[7]。

1.2 PNI在乳腺癌中的預(yù)后價值

根據(jù)St Gallen共識，乳腺癌按照其固有的基因類型，分為Luminal-A型、Luminal-B型、HER2陽性型和三陰型（Triple-negative breast cancer，TNBC）4種[8]。一項由中國學(xué)者開展的研究采用平均值45作為截斷值，發(fā)現(xiàn)PNI較低是DFS的獨立危險因素[9]。單宏杰等[10]發(fā)現(xiàn)PNI≥45組乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)率低于PNI＜45組（P＞0.05）；全身轉(zhuǎn)移率低于PNI＜45組（P＜0.05）。上述兩項研究均表明術(shù)前PNI是乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可靠預(yù)測指標(biāo)，但未進行亞組分析。Chen等[5]對785例乳腺癌患者進行了分析，根據(jù)受試者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）選取51作為PNI的截斷值，研究發(fā)現(xiàn)PNI高的患者具有更長的DFS及OS（P＜0.001）。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，除了Luminal-B HER2陽性亞型，PNI高組的中位DFS及OS均長于PNI低組。但僅在Luminal-B HER2陰性、HER2過表達及三陰型亞組中比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不同分期進行分析發(fā)現(xiàn)，PNI高的乳腺癌患者DFS和OS均更長，但只有晚期（Ⅱ、Ⅲ期）DFS及OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以PNI、乳腺癌作為關(guān)鍵詞在PubMed及知網(wǎng)上對近10年文獻進行檢索，共查找文獻13篇，對相關(guān)文獻內(nèi)容進行分析，未查到有參考意義的關(guān)于PNI與乳腺癌特異性死亡之間相關(guān)性的數(shù)據(jù)。

與其他亞型乳腺癌患者相比，三陰型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加，5年總生存率較低[11]。由于缺乏合適的治療靶點，內(nèi)分泌治療和抗HER2單克隆抗體治療在TNBC患者中無效。因此，準(zhǔn)確預(yù)測TNBC患者預(yù)后對提高生存率具有較大意義。一項回顧性研究[12]分析了382例TNBC患者術(shù)前PNI與預(yù)后的關(guān)系，通過ROC曲線確定PNI的最佳截斷值為48.7，將患者分為PNI高組和低組。結(jié)果顯示，術(shù)前PNI值與晚期腫瘤狀態(tài)如N分期（P=0.01）、T分期（P=0.015）和復(fù)發(fā)事件（P=0.001）顯著相關(guān)。生存分析表明PNI是TNBC的獨立預(yù)后因素。PNI值較高的患者比PNI值較低的患者有更高的5年無病生存期（DFS）和5年總生存期（OS）（DFS:P=0.007;OS:P=0.011）。Mohri等[13]的研究根據(jù)ROC曲線分析將PNI的最佳截斷值確定為52.8，發(fā)現(xiàn)低PNI是較差總生存期的獨立預(yù)測因子，且與腫瘤分期無關(guān)。因此，PNI作為一種簡便易得的指標(biāo)，可以預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后。上述研究證明高PNI與較好的預(yù)后有關(guān)，但是其選取的截斷值并不相同。未來需要大樣本前瞻性研究確定統(tǒng)一的截斷值，才能使該評分更好地指導(dǎo)臨床工作。

乳腺癌術(shù)后放療是綜合治療的重要組成部分。根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，T3-4N1乳腺癌術(shù)后患者需要對胸壁和鎖骨上/鎖骨下淋巴結(jié)引流區(qū)進行放療，以降低局部復(fù)發(fā)率并提高OS[14]。然而，NCCN指南沒有明確說明T1-2N1乳腺癌患者是否需要放療。因此，需要進一步研究識別與預(yù)后相關(guān)的新生物標(biāo)志物，以提供準(zhǔn)確的T1-2N1乳腺癌預(yù)后預(yù)測。Hua等[15]對2010年12月至2012年11月在中山大學(xué)癌癥中心接受手術(shù)的380例侵襲性乳腺癌患者進行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接受放療的患者中，高PNI（＞52）患者的OS明顯長于低PNI（＜52）患者。研究者認為可能因為PNI高的患者免疫功能較好，對放療敏感。放射治療的不良反應(yīng)相對較輕，能夠從放療中獲益。相比之下，低PNI的患者在放療和化療過程中情況持續(xù)惡化，從而降低放射敏感度和（或）化學(xué)敏感度，最終導(dǎo)致存活率降低。

既往研究表明，乳腺癌可能是一種營養(yǎng)過剩相關(guān)的疾病。肥胖是絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的重要危險因素[16]。因此，有學(xué)者提出了PNI過高可能與乳腺癌患者化療反應(yīng)不良和預(yù)后不良有關(guān)的假設(shè)，并對SHPD002和SHPD003兩個臨床試驗的202例患者進行前瞻性分析。在胃腸道手術(shù)中廣泛使用的PNI截斷值為45，已有研究認為PNI≤45與癌癥患者不良預(yù)后顯著相關(guān)[3,17]。此外，Wang等[18]排除了PNI≤45的患者，結(jié)果表明PNI≥55的患者比PNI＞45且＜55的患者更難獲得病理完全緩解。病理完全緩解是預(yù)測OS和DFS的一個有效因素，而無病生存期在化療完全緩解后通常會改善。因此，這一發(fā)現(xiàn)可以部分解釋PNI≥55患者預(yù)后不良的原因。綜上，在研究PNI與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系時，沒有確切的PNI截斷值可能導(dǎo)致結(jié)果存在差異，或許可確定一個PNI截斷值范圍，過高或過低均不利于乳腺癌患者的預(yù)后，但仍需要大樣本的臨床研究進行探討。

2 CONUT

2.1 簡介

CONUT評分是2005年由Ignacio等基于總淋巴細胞計數(shù)、總膽固醇、血清白蛋白提出的一項綜合指標(biāo)，可以用于評估住院患者的營養(yǎng)狀況，之后被用于評估癌癥患者預(yù)后。Tokunaga等[19]首次評估了接受根治性切除術(shù)的417例大腸癌患者CONUT評分對臨床病理因素、患者生存率和術(shù)后并發(fā)癥的影響。結(jié)果表明CONUT評分可預(yù)測接受根治性切除術(shù)大腸癌患者的術(shù)后生存和術(shù)后嚴重并發(fā)癥。多項研究也證明了CONUT評分與其他癌癥預(yù)后的相關(guān)性，如肝癌[20]、肺癌[21]、乳腺癌[22]等。除了腫瘤性疾病，COUNT評分現(xiàn)在也被廣泛用于預(yù)測其他疾病的預(yù)后，如急性冠脈綜合征[23]、新型冠狀病毒肺炎[24]等。

2.2 CONUT評分在乳腺癌中的預(yù)后價值

在乳腺癌方面，有學(xué)者[22]回顧性分析861例乳腺癌患者術(shù)前CONUT評分，根據(jù)ROC曲線分析，認為CONUT的最佳截斷值為3，結(jié)果表明高CONUT與年齡、淋巴結(jié)受累、T分期和手術(shù)類型顯著相關(guān)。在單因素分析中，高CONUT、患者年齡、PR狀態(tài)、腫瘤分級、T分期、淋巴結(jié)受累率和組織學(xué)分級與DFS和OS相關(guān)。在多變量分析中，高CONUT、患者年齡、PR狀態(tài)、腫瘤分級、T分期和術(shù)后淋巴結(jié)受累是DFS的獨立預(yù)測因子，而高CONUT、患者年齡、腫瘤分級，T分期和淋巴結(jié)受累與OS相關(guān)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在Luminal-B亞組中，CONUT評分高和預(yù)后差明顯相關(guān)（DFS:P=0.024;OS:P=0.01）。CONUT在預(yù)測切除乳腺癌患者的預(yù)后方面優(yōu)于PNI和LNR。

Huang等[25]根據(jù)尿路上皮癌[26]、肝癌[20]的研究，直接用3作為CONUT的截斷值，也得出了相似的結(jié)果，CONUT評分可以作為根治性手術(shù)乳腺癌患者OS和無復(fù)發(fā)生存期的獨立預(yù)后指標(biāo)。與低CONUT分數(shù)的患者相比，高CONUT分數(shù)的患者有更大的生存風(fēng)險。目前的研究也一致認為高CONUT評分與較差的預(yù)后有關(guān)，但相關(guān)研究仍較少，且上述研究均為單中心回顧性研究，是否適用于所有人群仍需要大樣本前瞻性研究進行驗證。

3 PNI及CONUT在乳腺癌預(yù)后中的作用機制

PNI及CONUT兩項評分是基于血清白蛋白、總膽固醇、淋巴細胞計數(shù)計算得出，其在預(yù)后中的作用價值尚不清楚，或許可以由這三種指標(biāo)的生理作用解釋。

血清白蛋白是評估營養(yǎng)狀況最常用的指標(biāo)之一。許多研究表明血清白蛋白水平較低是各種癌癥生存率較差的獨立指標(biāo)[27]。Liu等通過回顧性分析2 425例非轉(zhuǎn)移性浸潤性乳腺癌（Ⅰ～Ⅲ期）的白人女性患者的血清白蛋白水平，結(jié)果表明，無論其分期如何，血清白蛋白水平較低是早期乳腺癌患者生存率低的一個預(yù)后因素[28]。血漿中總膽固醇為血脂的重要組成部分，對乳腺癌的預(yù)后也有一定的提示作用，但總膽固醇與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)性尚未得到一致結(jié)果，可能是東西方人群飲食結(jié)構(gòu)的不同造成脂質(zhì)代謝水平存在差異。

炎癥影響腫瘤發(fā)生的每一步，包括腫瘤的起始、促進和轉(zhuǎn)移進展[29]。炎癥細胞包括中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板等。淋巴細胞是免疫防御、免疫監(jiān)視以及抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的組成要素。由淋巴細胞組成的評分在乳腺癌預(yù)后中的價值得到了驗證。研究表明[30]中性粒細胞淋巴細胞比（NLR）、淋巴細胞單核細胞比（LMR）、血小板淋巴細胞比（PLR）與乳腺癌的預(yù)后存在顯著相關(guān)性，但僅NLR是獨立危險因素。2014年，Hu等[31]基于淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數(shù)，開發(fā)了一種新的指數(shù)，定義為全身免疫炎癥指數(shù)（SII）。研究表明[32]，乳腺癌新輔助化療（NAC）患者的術(shù)前SII值與OS顯著相關(guān)，SII的預(yù)后效用優(yōu)于NLR和PLR。不良的營養(yǎng)狀況也是影響癌癥預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。相比較單獨的炎癥指標(biāo)，PNI及CONUT評分為綜合的營養(yǎng)及炎癥指標(biāo)，可能更能夠預(yù)測乳腺癌的預(yù)后，但尚無研究比較單獨炎癥指標(biāo)與聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測價值，這也是我們未來的研究方向。

4 總結(jié)

綜上所述，炎癥營養(yǎng)指標(biāo)在癌癥中的作用得到了證實。PNI、CONUT也被用于預(yù)測癌癥患者的預(yù)后。在其他癌種中，高PNI與較長的DFS和OS有關(guān)，但高PNI與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系仍然存在爭議，可能由于乳腺癌與高營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，過高的PNI并不利于乳腺癌患者生存，且PNI截斷值均是根據(jù)研究數(shù)據(jù)的ROC曲線分析得出，在不同研究中的截斷值并不一致。我們認為或許一個PNI范圍更適用于乳腺癌，但是仍需要大樣本研究進行驗證。研究證明了高CONUT與乳腺癌較差的預(yù)后有關(guān)，且其預(yù)后價值優(yōu)于PNI和LNR，但相關(guān)研究仍較少。兩種評分均來源于常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)，簡便易得，相比腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)可控性較強，但仍需要更多的大樣本前瞻性研究證實結(jié)果的一致性，以指導(dǎo)臨床工作。