預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)和控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)在乳腺癌中的研究進(jìn)展

徐曉飛，李陽(yáng)，陳凌云，代賀陽(yáng)，薛姣姣，李慶霞,

0 引言

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥[1]，世衛(wèi)組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年新增1 810萬(wàn)癌癥病例（不包括非黑色素瘤皮膚癌），其中女性乳腺癌230萬(wàn)，占新發(fā)病例的11.7%，超過(guò)肺癌成為全球第一癌[2]。因此，預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后，預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為患者提供個(gè)體化的治療方案成為當(dāng)今的熱點(diǎn)話題。

有研究表明，癌癥預(yù)后在某種程度上與宿主狀態(tài)有關(guān)，包括營(yíng)養(yǎng)和炎癥。19世紀(jì)，德國(guó)醫(yī)生魯?shù)婪颉ぞS肖首次觀察到炎癥與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。近年來(lái)，炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后方面取得了重大進(jìn)展。炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)主要包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）、血脂以及由上述指標(biāo)綜合計(jì)算得出的血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、術(shù)前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）和控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（controlling nutritional status,CONUT）。PNI及CONUT評(píng)分是基于血清白蛋白、總膽固醇、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出的綜合營(yíng)養(yǎng)炎癥指標(biāo)，與單一指標(biāo)相比，PNI及CONUT評(píng)分在預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后方面顯示出良好的效能。本文就PNI及CONUT評(píng)分與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系展開綜述，為開展有關(guān)PNI及CONUT在乳腺癌中的臨床實(shí)踐提供一定參考。

1 PNI

1.1 簡(jiǎn)介

早在1984年，Onodera等在評(píng)估200例營(yíng)養(yǎng)不良的消化系統(tǒng)癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥與基線營(yíng)養(yǎng)狀況關(guān)系時(shí)，定義了多參數(shù)的營(yíng)養(yǎng)狀況指數(shù)，PNI=5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（109/L）+血清白蛋白（g/L）。目前，有許多研究者證明了PNI在多種癌癥中的預(yù)后作用，如胃癌[3]、腎癌[4]、乳腺癌[5]等，在以上研究中均排除了基礎(chǔ)性疾病等干擾性因素。PNI與一些非癌癥疾病的預(yù)后也有關(guān)系，如PNI也可以預(yù)測(cè)心血管疾病的預(yù)后[6]，最近有研究者發(fā)現(xiàn)PNI可以預(yù)測(cè)新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度[7]。

1.2 PNI在乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值

根據(jù)St Gallen共識(shí)，乳腺癌按照其固有的基因類型，分為L(zhǎng)uminal-A型、Luminal-B型、HER2陽(yáng)性型和三陰型（Triple-negative breast cancer，TNBC）4種[8]。一項(xiàng)由中國(guó)學(xué)者開展的研究采用平均值45作為截?cái)嘀担l(fā)現(xiàn)PNI較低是DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。單宏杰等[10]發(fā)現(xiàn)PNI≥45組乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)率低于PNI＜45組（P＞0.05）；全身轉(zhuǎn)移率低于PNI＜45組（P＜0.05）。上述兩項(xiàng)研究均表明術(shù)前PNI是乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，但未進(jìn)行亞組分析。Chen等[5]對(duì)785例乳腺癌患者進(jìn)行了分析，根據(jù)受試者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）選取51作為PNI的截?cái)嘀?，研究發(fā)現(xiàn)PNI高的患者具有更長(zhǎng)的DFS及OS（P＜0.001）。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，除了Luminal-B HER2陽(yáng)性亞型，PNI高組的中位DFS及OS均長(zhǎng)于PNI低組。但僅在Luminal-B HER2陰性、HER2過(guò)表達(dá)及三陰型亞組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同分期進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PNI高的乳腺癌患者DFS和OS均更長(zhǎng)，但只有晚期（Ⅱ、Ⅲ期）DFS及OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以PNI、乳腺癌作為關(guān)鍵詞在PubMed及知網(wǎng)上對(duì)近10年文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共查找文獻(xiàn)13篇，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行分析，未查到有參考意義的關(guān)于PNI與乳腺癌特異性死亡之間相關(guān)性的數(shù)據(jù)。

與其他亞型乳腺癌患者相比，三陰型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，5年總生存率較低[11]。由于缺乏合適的治療靶點(diǎn)，內(nèi)分泌治療和抗HER2單克隆抗體治療在TNBC患者中無(wú)效。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)TNBC患者預(yù)后對(duì)提高生存率具有較大意義。一項(xiàng)回顧性研究[12]分析了382例TNBC患者術(shù)前PNI與預(yù)后的關(guān)系，通過(guò)ROC曲線確定PNI的最佳截?cái)嘀禐?8.7，將患者分為PNI高組和低組。結(jié)果顯示，術(shù)前PNI值與晚期腫瘤狀態(tài)如N分期（P=0.01）、T分期（P=0.015）和復(fù)發(fā)事件（P=0.001）顯著相關(guān)。生存分析表明PNI是TNBC的獨(dú)立預(yù)后因素。PNI值較高的患者比PNI值較低的患者有更高的5年無(wú)病生存期（DFS）和5年總生存期（OS）（DFS:P=0.007;OS:P=0.011）。Mohri等[13]的研究根據(jù)ROC曲線分析將PNI的最佳截?cái)嘀荡_定為52.8，發(fā)現(xiàn)低PNI是較差總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與腫瘤分期無(wú)關(guān)。因此，PNI作為一種簡(jiǎn)便易得的指標(biāo)，可以預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后。上述研究證明高PNI與較好的預(yù)后有關(guān)，但是其選取的截?cái)嘀挡⒉幌嗤?。未?lái)需要大樣本前瞻性研究確定統(tǒng)一的截?cái)嘀担拍苁乖撛u(píng)分更好地指導(dǎo)臨床工作。

乳腺癌術(shù)后放療是綜合治療的重要組成部分。根據(jù)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，T3-4N1乳腺癌術(shù)后患者需要對(duì)胸壁和鎖骨上/鎖骨下淋巴結(jié)引流區(qū)進(jìn)行放療，以降低局部復(fù)發(fā)率并提高OS[14]。然而，NCCN指南沒(méi)有明確說(shuō)明T1-2N1乳腺癌患者是否需要放療。因此，需要進(jìn)一步研究識(shí)別與預(yù)后相關(guān)的新生物標(biāo)志物，以提供準(zhǔn)確的T1-2N1乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)。Hua等[15]對(duì)2010年12月至2012年11月在中山大學(xué)癌癥中心接受手術(shù)的380例侵襲性乳腺癌患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接受放療的患者中，高PNI（＞52）患者的OS明顯長(zhǎng)于低PNI（＜52）患者。研究者認(rèn)為可能因?yàn)镻NI高的患者免疫功能較好，對(duì)放療敏感。放射治療的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，能夠從放療中獲益。相比之下，低PNI的患者在放療和化療過(guò)程中情況持續(xù)惡化，從而降低放射敏感度和（或）化學(xué)敏感度，最終導(dǎo)致存活率降低。

既往研究表明，乳腺癌可能是一種營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩相關(guān)的疾病。肥胖是絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素[16]。因此，有學(xué)者提出了PNI過(guò)高可能與乳腺癌患者化療反應(yīng)不良和預(yù)后不良有關(guān)的假設(shè)，并對(duì)SHPD002和SHPD003兩個(gè)臨床試驗(yàn)的202例患者進(jìn)行前瞻性分析。在胃腸道手術(shù)中廣泛使用的PNI截?cái)嘀禐?5，已有研究認(rèn)為PNI≤45與癌癥患者不良預(yù)后顯著相關(guān)[3,17]。此外，Wang等[18]排除了PNI≤45的患者，結(jié)果表明PNI≥55的患者比PNI＞45且＜55的患者更難獲得病理完全緩解。病理完全緩解是預(yù)測(cè)OS和DFS的一個(gè)有效因素，而無(wú)病生存期在化療完全緩解后通常會(huì)改善。因此，這一發(fā)現(xiàn)可以部分解釋PNI≥55患者預(yù)后不良的原因。綜上，在研究PNI與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系時(shí)，沒(méi)有確切的PNI截?cái)嘀悼赡軐?dǎo)致結(jié)果存在差異，或許可確定一個(gè)PNI截?cái)嘀捣秶^(guò)高或過(guò)低均不利于乳腺癌患者的預(yù)后，但仍需要大樣本的臨床研究進(jìn)行探討。

2 CONUT

2.1 簡(jiǎn)介

CONUT評(píng)分是2005年由Ignacio等基于總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽固醇、血清白蛋白提出的一項(xiàng)綜合指標(biāo)，可以用于評(píng)估住院患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，之后被用于評(píng)估癌癥患者預(yù)后。Tokunaga等[19]首次評(píng)估了接受根治性切除術(shù)的417例大腸癌患者CONUT評(píng)分對(duì)臨床病理因素、患者生存率和術(shù)后并發(fā)癥的影響。結(jié)果表明CONUT評(píng)分可預(yù)測(cè)接受根治性切除術(shù)大腸癌患者的術(shù)后生存和術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。多項(xiàng)研究也證明了CONUT評(píng)分與其他癌癥預(yù)后的相關(guān)性，如肝癌[20]、肺癌[21]、乳腺癌[22]等。除了腫瘤性疾病，COUNT評(píng)分現(xiàn)在也被廣泛用于預(yù)測(cè)其他疾病的預(yù)后，如急性冠脈綜合征[23]、新型冠狀病毒肺炎[24]等。

2.2 CONUT評(píng)分在乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值

在乳腺癌方面，有學(xué)者[22]回顧性分析861例乳腺癌患者術(shù)前CONUT評(píng)分，根據(jù)ROC曲線分析，認(rèn)為CONUT的最佳截?cái)嘀禐?，結(jié)果表明高CONUT與年齡、淋巴結(jié)受累、T分期和手術(shù)類型顯著相關(guān)。在單因素分析中，高CONUT、患者年齡、PR狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、T分期、淋巴結(jié)受累率和組織學(xué)分級(jí)與DFS和OS相關(guān)。在多變量分析中，高CONUT、患者年齡、PR狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、T分期和術(shù)后淋巴結(jié)受累是DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而高CONUT、患者年齡、腫瘤分級(jí)，T分期和淋巴結(jié)受累與OS相關(guān)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在Luminal-B亞組中，CONUT評(píng)分高和預(yù)后差明顯相關(guān)（DFS:P=0.024;OS:P=0.01）。CONUT在預(yù)測(cè)切除乳腺癌患者的預(yù)后方面優(yōu)于PNI和LNR。

Huang等[25]根據(jù)尿路上皮癌[26]、肝癌[20]的研究，直接用3作為CONUT的截?cái)嘀?，也得出了相似的結(jié)果，CONUT評(píng)分可以作為根治性手術(shù)乳腺癌患者OS和無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。與低CONUT分?jǐn)?shù)的患者相比，高CONUT分?jǐn)?shù)的患者有更大的生存風(fēng)險(xiǎn)。目前的研究也一致認(rèn)為高CONUT評(píng)分與較差的預(yù)后有關(guān)，但相關(guān)研究仍較少，且上述研究均為單中心回顧性研究，是否適用于所有人群仍需要大樣本前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3 PNI及CONUT在乳腺癌預(yù)后中的作用機(jī)制

PNI及CONUT兩項(xiàng)評(píng)分是基于血清白蛋白、總膽固醇、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出，其在預(yù)后中的作用價(jià)值尚不清楚，或許可以由這三種指標(biāo)的生理作用解釋。

血清白蛋白是評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況最常用的指標(biāo)之一。許多研究表明血清白蛋白水平較低是各種癌癥生存率較差的獨(dú)立指標(biāo)[27]。Liu等通過(guò)回顧性分析2 425例非轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)性乳腺癌（Ⅰ～Ⅲ期）的白人女性患者的血清白蛋白水平，結(jié)果表明，無(wú)論其分期如何，血清白蛋白水平較低是早期乳腺癌患者生存率低的一個(gè)預(yù)后因素[28]。血漿中總膽固醇為血脂的重要組成部分，對(duì)乳腺癌的預(yù)后也有一定的提示作用，但總膽固醇與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)性尚未得到一致結(jié)果，可能是東西方人群飲食結(jié)構(gòu)的不同造成脂質(zhì)代謝水平存在差異。

炎癥影響腫瘤發(fā)生的每一步，包括腫瘤的起始、促進(jìn)和轉(zhuǎn)移進(jìn)展[29]。炎癥細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板等。淋巴細(xì)胞是免疫防御、免疫監(jiān)視以及抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的組成要素。由淋巴細(xì)胞組成的評(píng)分在乳腺癌預(yù)后中的價(jià)值得到了驗(yàn)證。研究表明[30]中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比（NLR）、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比（LMR）、血小板淋巴細(xì)胞比（PLR）與乳腺癌的預(yù)后存在顯著相關(guān)性，但僅NLR是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2014年，Hu等[31]基于淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，開發(fā)了一種新的指數(shù)，定義為全身免疫炎癥指數(shù)（SII）。研究表明[32]，乳腺癌新輔助化療（NAC）患者的術(shù)前SII值與OS顯著相關(guān)，SII的預(yù)后效用優(yōu)于NLR和PLR。不良的營(yíng)養(yǎng)狀況也是影響癌癥預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。相比較單獨(dú)的炎癥指標(biāo)，PNI及CONUT評(píng)分為綜合的營(yíng)養(yǎng)及炎癥指標(biāo)，可能更能夠預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后，但尚無(wú)研究比較單獨(dú)炎癥指標(biāo)與聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，這也是我們未來(lái)的研究方向。

4 總結(jié)

綜上所述，炎癥營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在癌癥中的作用得到了證實(shí)。PNI、CONUT也被用于預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后。在其他癌種中，高PNI與較長(zhǎng)的DFS和OS有關(guān)，但高PNI與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議，可能由于乳腺癌與高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，過(guò)高的PNI并不利于乳腺癌患者生存，且PNI截?cái)嘀稻歉鶕?jù)研究數(shù)據(jù)的ROC曲線分析得出，在不同研究中的截?cái)嘀挡⒉灰恢隆Ｎ覀冋J(rèn)為或許一個(gè)PNI范圍更適用于乳腺癌，但是仍需要大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。研究證明了高CONUT與乳腺癌較差的預(yù)后有關(guān)，且其預(yù)后價(jià)值優(yōu)于PNI和LNR，但相關(guān)研究仍較少。兩種評(píng)分均來(lái)源于常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)，簡(jiǎn)便易得，相比腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)可控性較強(qiáng)，但仍需要更多的大樣本前瞻性研究證實(shí)結(jié)果的一致性，以指導(dǎo)臨床工作。