載阿霉素脂質(zhì)體在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用

王夢(mèng)欣 羅嵐 姚榮權(quán) 林淑萍 陳蕓

1北京大學(xué)深圳醫(yī)院超聲科（廣東 深圳 518000）；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部（北京 100089）

腦膠質(zhì)瘤起源于星形細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞，也可以是這兩種細(xì)胞共同來(lái)源，占所有原發(fā)性腦腫瘤的80%，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異質(zhì)性腫瘤，根據(jù)細(xì)胞種類來(lái)源的不同可以分為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（50%）、星形細(xì)胞瘤（10%）、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種類型［1］。目前，手術(shù)切除是所有膠質(zhì)瘤確診患者的首選治療方案。同時(shí)，術(shù)后輔助放化療也是一線治療方案［2］。由于具有通過血腦屏（Blood Brain Barrier，BBB）的特性，替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是化療的首選用藥，但治療后患者的預(yù)后仍然很差，通常在原腫瘤的2 cm范圍內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但60%～75%患者無(wú)法從TMZ治療中受益［3］。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長(zhǎng)春新堿的聯(lián)合方案，可有一定獲益，但有較大的毒性及較嚴(yán)重的副作用［2］。鑒于對(duì)常規(guī)療法的耐藥性和頻繁復(fù)發(fā)是膠質(zhì)瘤治療的主要障礙，迫切需要新的治療方案來(lái)提高治療效果并靶向腫瘤細(xì)胞［4］?；谖墨I(xiàn)調(diào)研，本綜述將概述載阿霉素脂質(zhì)體在腦膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用，并針對(duì)不同的脂質(zhì)體表面修飾策略展開討論。

1 阿霉素及其脂質(zhì)體制劑

阿霉素又稱多柔比星（doxorubicin，DOX），作為化療藥廣泛用于骨肉瘤、宮頸癌、乳腺癌等多種血液和實(shí)體癌癥的治療。DOX常作為顱腦腫瘤疾病模型動(dòng)物的治療用藥，也可在腦膠質(zhì)瘤首次和復(fù)發(fā)治療的臨床試驗(yàn)中使用［5］。由于DOX不具備靶向性，它會(huì)誘導(dǎo)健康組織中的細(xì)胞凋亡和壞死，導(dǎo)致肝臟、腎臟和心臟的一些劑量依賴性副作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性通過引起早期心肌病來(lái)限制癌癥化療效果，并且可能在治療結(jié)束數(shù)年后產(chǎn)生晚發(fā)性心室功能障礙［6］。為避免發(fā)生嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)，對(duì)于無(wú)心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，一般要求其累積終生劑量上限為500 ～ 550 mg/m2［5］；對(duì)于其他有風(fēng)險(xiǎn)或是多藥聯(lián)合化療的患者，其使用劑量上限更低，這大大限制了其應(yīng)用。

研究提出DOX聯(lián)合表觀遺傳治療來(lái)減少DOX藥物心臟毒性［7］，但將特定的表觀遺傳學(xué)與心臟保護(hù)聯(lián)系起來(lái)的研究還未得到完善。此外，蒽環(huán)類藥物與心血管保護(hù)藥物同時(shí)使用是預(yù)防和減少其心臟毒性的做法之一［8］。目前，右雷佐生是唯一獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的心臟保護(hù)劑，然而右雷佐生的有益作用仍然存在爭(zhēng)議［9］。故更有效地做法應(yīng)是改用蒽環(huán)類類似物或是使用新型藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)行局部給藥或是靶向給藥，在不減弱藥物療效的前提下降低藥物的使用劑量。近些年，脂質(zhì)體作為一種可用于在體內(nèi)目標(biāo)部位以受控和持續(xù)的方式遞送藥物的方式，被用作DOX藥物的載體，通過使用基于脂質(zhì)體載體的DOX遞送系統(tǒng)可以最大限度地減少心臟毒性，改變其藥理學(xué)分布，最終減少其在心臟中的積累［10］。非聚乙二醇化脂質(zhì)體Myocet和聚乙二醇化脂質(zhì)體Doxil（國(guó)際上稱Caelyx）兩者均表現(xiàn)出了良好的心血管安全性，鼓勵(lì)了研究者對(duì)DOX的納米制劑進(jìn)行探索，目前有多種DOX脂質(zhì)體制劑在進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn)［11］。

2 DOX脂質(zhì)體與血腦屏障

正常情況下，DOX不能穿過BBB，增加BBB的通透性是增強(qiáng)藥物遞送的重要方法，聚焦超聲（FUS）在這一領(lǐng)域顯示出巨大的潛力。FUS可以通過其獨(dú)有的空化效應(yīng)打開內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，從而開放BBB，目前已應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)中向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送藥物。BELLARY等［12］將DOX脂質(zhì)體與FUS聯(lián)合使用，通過評(píng)估治療后的再灌注率來(lái)判斷和預(yù)測(cè)DOX脂質(zhì)體的藥物攝取率，結(jié)論證明FUS可以通過促進(jìn)脂質(zhì)體阿霉素的遞送和腫瘤攝取增強(qiáng)原位異種移植模型的化療效果。PARK等［13］將FUS與DOX脂質(zhì)體在大鼠腦腫瘤模型的應(yīng)用也驗(yàn)證了類似的療效。雖然FUS的引入增強(qiáng)了DOX脂質(zhì)體的化療效果，但有學(xué)者提出FUS開放BBB潛在的危險(xiǎn)是可能會(huì)引發(fā)腦組織的血管損傷和無(wú)菌性炎癥，并且其程度與缺血或輕度創(chuàng)傷性腦損傷類似［14］。因此，F(xiàn)US的安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 不依賴FUS的DOX脂質(zhì)體表面修飾策略

由于脂質(zhì)體具備化學(xué)修飾的便利性，通過對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行修飾可以幫助藥物依賴內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)穿過BBB，通過主動(dòng)靶向的方式更精確地到達(dá)腫瘤部位，提高腫瘤部位的藥物濃度。

3.1 基于細(xì)胞穿膜肽的DOX脂質(zhì)體表面修飾 細(xì)胞穿膜肽（cell-penetrating peptide，CPPs）通常由30個(gè)或更少的氨基酸組成，它們通過直接滲透、內(nèi)吞作用或是短暫膜孔的形成穿透細(xì)胞膜跨越BBB，增強(qiáng)藥物治療效果［15］。CPPs的內(nèi)化攝取是非特異性的，與腫瘤靶向肽結(jié)合使用可以增強(qiáng)藥物向靶向部位的遞送［16］。DOX脂質(zhì)體跨越BBB治療腦膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究中運(yùn)用的CPPs包括：TAT［17］、iNGR［18］、R8［19］、CB5005［20］、PFV［21］、HTK（R2）2［22］等等，均取得了不錯(cuò)的靶向效果。

3.2 靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面受體的DOX脂質(zhì)體表面修飾 不同于CPPs，研究發(fā)現(xiàn)在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面有幾種過表達(dá)的受體，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR2）和低密度脂蛋白受體（LDLR）等等［23］，可以利用此類受體的配體修飾脂質(zhì)體增強(qiáng)其BBB穿透性。不僅如此，這些受體在一些腦腫瘤中也由于各種原因（包括腫瘤的新生血管增多、增殖旺盛、侵襲力強(qiáng)等等）上調(diào)，同時(shí)具備靶向膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)。配體修飾的脂質(zhì)體通過主動(dòng)靶向方式與細(xì)胞結(jié)合，可以提高療效并降低全身毒性。表1總結(jié)了通過DOX脂質(zhì)體表面修飾內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面受體配體跨越BBB和靶向腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究。

表1 靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面受體的脂質(zhì)體修飾Tab.1 Liposome modification targeting vascular endothelial and tumor cell surface receptors

3.3 DOX脂質(zhì)體的其他表面修飾 脂質(zhì)體表面的其他修飾主要是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）化，PEG可以增加脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，是目前臨床應(yīng)用中最常見的修飾方式。PEG可以幫助納米顆粒從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲中逸出，延長(zhǎng)脂質(zhì)體在循環(huán)中的半衰期，這種被動(dòng)靶向腫瘤組織稱為增強(qiáng)通透性和保留（EPR）效應(yīng)［37］。此外，磷酸三苯酯（TPP）修飾的親脂性陽(yáng)離子脂質(zhì)體對(duì)線粒體膜有高度親和性，可以達(dá)到高效殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，常用作pH敏感性DOX脂質(zhì)體的表面修飾策略之一［24-25］。

4 討論

脂質(zhì)體作為納米藥物遞送載體已經(jīng)獲得了很多關(guān)注和應(yīng)用。在腦膠質(zhì)瘤這類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中使用脂質(zhì)體包裹藥物的優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在其具備化學(xué)修飾的便利性、攜帶不同類別藥物的能力以及可通過不同途徑遞送藥物的潛力［38］。BEIER等［39］在63例新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中采取了PEG化DOX脂質(zhì)體與TMZ聯(lián)用的治療方案，但其結(jié)果沒有對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生有效改善，可能是因?yàn)樘砑覲EG和/或長(zhǎng)期給予TMZ會(huì)適度增加TMZ的骨髓毒性。GLASS等［40］的一項(xiàng)49例復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者臨床研究中使用了靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的DOX脂質(zhì)體與TMZ聯(lián)用可延長(zhǎng)患者中位總生存期兩個(gè)月。此外，KASENDA等［26］在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中使用靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的DOX脂質(zhì)體作為新輔助給藥的研究表明其對(duì)結(jié)局產(chǎn)生積極影響。因此，阿霉素脂質(zhì)體在腦膠質(zhì)瘤患者的臨床應(yīng)用應(yīng)著重考慮那些具有表面修飾的制劑類型。

表面修飾后的脂質(zhì)體可以克服化療藥不具備靶向性的缺點(diǎn)，多種表面功能化和修飾方法使藥物具有可控釋放、靶向精確、安全、穩(wěn)定的特點(diǎn)［38］。然而，由于藥物傳遞系統(tǒng)的有效轉(zhuǎn)換依賴于對(duì)其物理化學(xué)特征如大小、電荷、形態(tài)等的嚴(yán)格控制，其表面被做了各種改變和修飾，需要考慮其在血清中的穩(wěn)定性，同時(shí)要關(guān)注納米粒子進(jìn)入血液后發(fā)生的變化，應(yīng)當(dāng)考慮它是否會(huì)和血液中生化物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)形成蛋白冠等結(jié)構(gòu)［41］，目前對(duì)于這些方面的研究仍有欠缺。此外，脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用研究不夠完善，對(duì)多功能脂質(zhì)體是否引發(fā)并發(fā)癥的考慮也不全面，仍缺乏藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于靶向脂質(zhì)體制劑的評(píng)估和指南［38］。相信隨著這些問題的解決，DOX脂質(zhì)體在膠質(zhì)瘤的應(yīng)用將取得更大進(jìn)展。