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    三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療研究的新進(jìn)展與未來展望

    2022-12-14 08:12:11肖玉鈴朱秀之江一舟邵志敏
    中國癌癥雜志 2022年8期
    關(guān)鍵詞:亞型臨床試驗(yàn)單抗

    肖玉鈴,朱秀之,江一舟,邵志敏

    復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科/復(fù)旦大學(xué)乳腺癌研究所,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海200032

    世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌現(xiàn)已取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。三陰性乳腺癌(triplenegative breast cancer,TNBC)是威脅人類健康的“粉紅殺手”中最“毒”的一種,是指雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表達(dá)均呈陰性的乳腺癌[2]。TNBC發(fā)生率較高,占乳腺癌的10%~ 20%,與激素受體陽性或HER2過表達(dá)乳腺癌相比,具有發(fā)病年齡小、侵襲性高、預(yù)后差等特點(diǎn)[2]。由于TNBC獨(dú)特的生物學(xué)行為,其對內(nèi)分泌治療及傳統(tǒng)抗HER2靶向治療不敏感,化療仍被認(rèn)為是TNBC的主要系統(tǒng)治療手段,但臨床上有相當(dāng)一部分患者對化療耐藥[3]。因此,尋找TNBC精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)和更加有效的治療方式是臨床亟待解決的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

    隨著組學(xué)研究的蓬勃發(fā)展和生物信息分析技術(shù)的進(jìn)步,癌癥研究逐漸向大樣本、多組學(xué)、精細(xì)化方向發(fā)展。近年來,從基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、微生物組學(xué)等方面挖掘的潛在治療靶點(diǎn)層出不窮,其中相當(dāng)多的研究成果具有較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值,引起了廣泛的關(guān)注。因此,根據(jù)每1例TNBC患者獨(dú)特而復(fù)雜的腫瘤分子特征和生物學(xué)特性制訂相應(yīng)的治療方案,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療干預(yù),并提高臨床療效和改善生存結(jié)局,是未來的研究方向。本文將總結(jié)歸納TNBC精準(zhǔn)治療研究的最新進(jìn)展,以期為今后確立TNBC精準(zhǔn)治療策略提供參考。

    1 TNBC分子分型

    TNBC并不是一種單一性腫瘤,而是一類具有高度異質(zhì)性的混合型腫瘤,不同患者的腫瘤生物學(xué)行為和藥物敏感性存在顯著差異[4]。隨著測序和檢測技術(shù)的革新,研究者可以從越來越多的維度解析腫瘤的惡性生物學(xué)特征,如基因序列、基因表達(dá)譜、蛋白表達(dá)譜、代謝與微環(huán)境等。根據(jù)尋找到的特定的生物學(xué)特征挖掘其關(guān)鍵治療靶點(diǎn),為“一類”具有相同特征的腫瘤提供對應(yīng)的有效治療策略,進(jìn)而找到“不同類”腫瘤相匹配的精準(zhǔn)治療策略。因此,明確TNBC的分子分型,將為進(jìn)一步尋找關(guān)鍵治療靶點(diǎn)、開發(fā)靶向藥物、確立精準(zhǔn)治療策略奠定基礎(chǔ)。

    基于不同的分子特征,已有多種方法對TNBC進(jìn)行了細(xì)致的分型。2011年,Lehmann等[5]對公共數(shù)據(jù)庫的587例TNBC患者的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析,將TNBC分為6種亞型,分別為基底樣1型(basal-like 1,BL1)、基底樣2型(basal-like 2,BL2)、免疫調(diào)節(jié)型(immunomodulatory,IM)、腔面雄激素受體型(luminal androgen receptor,LAR)、間質(zhì)型(mesenchymal,M)及間質(zhì)干細(xì)胞型(mesenchymal stem-like,MSL)。2016年,同一團(tuán)隊(duì)利用組織病理學(xué)定量和激光捕獲顯微切割技術(shù),確定先前的IM亞型和MSL亞型分別起源于腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞,因此將這兩型融入M亞型,重新將亞型分類調(diào)整為4類,即BL1、BL2、M和LAR,并證實(shí)各型在診斷年齡、局部和遠(yuǎn)處疾病進(jìn)展和組織病理學(xué)等方面存在差異,較原先的分型更具臨床價(jià)值[6]。2015年,Burstein等[7]對198例TNBC患者的DNA和mRNA分子特征進(jìn)行分析,將之分為穩(wěn)定的與臨床相關(guān)的4個(gè)亞型,分別是LAR、間充質(zhì)型(mesenchymal,MES)、基底樣免疫抑制型(basal-like immune-suppressed,BLIS)和基底樣免疫激活型(basal-like immune-activated,BLIA)。2019年,Jiang等[2]基于465例中國TNBC標(biāo)本的全轉(zhuǎn)錄組分析,將TNBC分為4種亞型,即“復(fù)旦分型”:BLIS、IM、LAR和MES,并在此基礎(chǔ)上揭示了各亞型關(guān)鍵的分子靶標(biāo),提出基于“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)治療策略。

    在TNBC分型的臨床轉(zhuǎn)化方面,Zhao等[8]開發(fā)了免疫組織化學(xué)分型試劑盒,基于AR、CD8、FOXC1和DCLK1的免疫組織化學(xué)染色快速判斷患者分型,在臨床上易于使用且便于推廣。為進(jìn)一步證實(shí)“復(fù)旦分型”對精準(zhǔn)治療的臨床價(jià)值,針對多線治療失敗的TNBC患者開展了名為“FUTURE(FUSCC-TNBC-Umbrella)”的精準(zhǔn)治療傘形臨床試驗(yàn)[9]。該試驗(yàn)以“復(fù)旦分型”為基礎(chǔ),將患者分為7個(gè)不同的治療臂,分別采取對應(yīng)的精準(zhǔn)治療策略。入組的69例患者總體客觀緩解率(objective response rate,ORR)達(dá)到29.0%,其中C臂(IM亞型患者接受免疫治療)的ORR達(dá)到52.6%?;贔UTURE研究IM亞型的突出療效,將C臂的治療策略推進(jìn)至晚期TNBC的一線治療,開展了名為“FUTUREC-Plus”的臨床試驗(yàn),總體ORR進(jìn)一步提升至81.3%,中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)延長至13.6個(gè)月[10-11]。這些成果體現(xiàn)了精準(zhǔn)分型下的治療優(yōu)勢,具有臨床指導(dǎo)意義。同時(shí),該團(tuán)隊(duì)目前正開展以“FUTURE-SUPER”為代表的系列臨床試驗(yàn),嘗試將FUTURE研究的治療方案推向一線,為更多TNBC患者更早提供個(gè)體化治療新選擇。

    2 TNBC靶向治療

    2.1 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADPribose) polymerase,PARP]抑制劑

    TNBC患者中具有較高的BRCA1/2突變率,導(dǎo)致同源重組修復(fù)功能缺陷,使DNA修復(fù)高度依賴保真度較低的單鏈斷裂替代修復(fù)。PARP是DNA單鏈損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶,在BRCA功能缺陷基礎(chǔ)上,利用PARP抑制劑抑制其活性,阻斷DNA損傷修復(fù),造成DNA損傷積累過量,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,即PARP抑制劑會(huì)導(dǎo)致BRCA1/2缺陷的腫瘤細(xì)胞“合成致死”[12]。目前兩類PARP抑制劑olaparib和talazoparib已被美國食品藥品管理局(food and drug administration,F(xiàn)DA)正式批準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變、HER2陰性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療[13]。

    OlympiAD試驗(yàn)納入具有BRCA突變的、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后化療線數(shù)≤2的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,結(jié)果顯示,olaparib組的PFS顯著長于標(biāo)準(zhǔn)化療組,且TNBC亞組較激素受體陽性亞組獲益更多[14]。延長隨訪分析結(jié)果顯示,olaparib用于一線治療的患者總生存期(overall survival,OS)較標(biāo)準(zhǔn)化療組顯著延長,在TNBC患者中,olaparib組的中位OS較標(biāo)準(zhǔn)化療組延長但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。另一項(xiàng)OlympiA試驗(yàn),旨在評(píng)估olaparib對比安慰劑在攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療中的有效性和安全性。結(jié)果顯示,olaparib可顯著改善患者的OS,兩組的4年OS率分別為89.8%和86.4%。Olaparib組的無浸潤性疾病生存期(invasive disease-free survival,iDFS)和遠(yuǎn)處無病生存期(distant disease-free survival,DDFS)均較安慰劑組延長,且olaparib組安全性和患者耐受性良好[16]。其中,TNBC亞組的3年iDFS亦優(yōu)于安慰劑組[17]。FDA已批準(zhǔn)olaparib用于攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2陰性早期乳腺癌患者的輔助治療[18]。Talazoparib是一種新型口服PARP抑制劑,在EMBRACA試驗(yàn)中,攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期乳腺癌患者接受talazoparib或標(biāo)準(zhǔn)單藥化療,結(jié)果顯示,talazoparib組PFS較化療組顯著延長,TNBC亞組的PFS較化療組也顯示出獲益[19]。另外,NEOTALA試驗(yàn)探索了talazoparib單藥用于新輔助治療攜帶BRCA1/2胚系突變的HER2陰性早期乳腺癌患者的有效性與安全性,結(jié)果顯示,可評(píng)估人群和意向治療人群(均為TNBC患者)的主要研究終點(diǎn)病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response,pCR)率分別為45.8%和49.2%,且talazoparib耐受性良好[20]。盡管PARP抑制劑呈現(xiàn)出良好的前景,但其在臨床上耐藥現(xiàn)象較為普遍,未來還需深入闡述其耐藥機(jī)制,探索與其他藥物的聯(lián)用方案以克服耐藥[12]。

    2.2 人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2(trophoblast cellsurface antigen 2,TROP-2)抗體藥物偶聯(lián)物

    TROP-2是一種細(xì)胞表面糖蛋白,在90%以上的TNBC中表達(dá)[21]。TROP-2的過表達(dá)在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用,也導(dǎo)致較強(qiáng)的侵襲性和較差的預(yù)后[22]。戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan,SG)是一種抗體藥物偶聯(lián)物,由伊立替康的活性代謝物SN-38與一種靶向TROP-2的人源化IgG抗體連接而成[23]。SG以TROP-2 抗體為載體,將細(xì)胞毒性藥物SN-38精準(zhǔn)高效地遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂,引起腫瘤細(xì)胞死亡,從而達(dá)到高耐受性和低毒性的治療效果。IMMU-132-01試驗(yàn)納入108例既往至少接受過二線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受SG治療,結(jié)果顯示,ORR達(dá)33.3%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)達(dá)7.7個(gè)月,中位PFS達(dá)5.5個(gè)月,OS達(dá)13.0個(gè)月[23]。根據(jù)這一結(jié)果,美國FDA加速批準(zhǔn)了SG用于治療既往接受過至少二線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者[24]。此外,ASCENT試驗(yàn)證實(shí),SG較標(biāo)準(zhǔn)化療方案可顯著改善轉(zhuǎn)移性TNBC患者的ORR(35%vs5%)、PFS(5.6個(gè)月vs1.7個(gè)月)和OS(12.1個(gè)月vs6.7個(gè)月),且TROP-2高表達(dá)的患者更容易從SG治療中獲益[25,26]。期待隨著研究的繼續(xù)和更多數(shù)據(jù)的公布,以SG為代表的TROP-2抗體藥物偶聯(lián)物能為更多的TNBC患者帶來新的希望。

    2.3 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase,AKT)-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian/mechanistic targets of rapamycin,mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑

    PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與控制代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖等眾多細(xì)胞生命過程,是乳腺癌常見的活化通路之一,且與不良預(yù)后相關(guān),PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1、mTOR等一系列關(guān)鍵基因的突變能夠?qū)е翽I3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活[27-28]。據(jù)報(bào)道,TNBC中PI3KCA的突變頻率約為10%,且在LAR、MES亞型中更為常見,因此針對PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的相關(guān)靶點(diǎn)的治療可能成為TNBC新的治療策略[2]。常見的PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑有capivasertib、ipatasertib、alpelisib等[29]。NCI-MATCH試驗(yàn)EAY131-Y亞組的結(jié)果表明,capivasertib在一系列帶有AKT1 E17K突變的轉(zhuǎn)移性腫瘤中具有抗腫瘤活性[30]。LOTUS和PAKT試驗(yàn)分別表明,在轉(zhuǎn)移性TNBC的一線紫杉醇治療中加入AKT抑制劑ipatasertib或capivasertib可顯著延長患者PFS,且攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者臨床獲益更為明顯[31-32]。在Ⅱ期FAIRLANE研究中也檢測了新輔助ipatasertib聯(lián)合紫杉醇在早期TNBC中的療效,在具有PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路突變的患者中pCR率ipatasertib組高于安慰劑組[33]??傊?,多項(xiàng)臨床前證據(jù)證實(shí)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑對于攜帶PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵基因突變的患者有著良好的療效。盡管取得了可喜的成果,但該領(lǐng)域仍存在一些不足,如藥物引起的不良反應(yīng)、旁路激活等,還需進(jìn)一步針對性探索。

    2.4 血管生成抑制劑

    血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與其相應(yīng)受體結(jié)合,可以促進(jìn)腫瘤血管生成,增加血管通透性,促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移[34]。研究發(fā)現(xiàn),TNBC患者(尤其是BLIS型)VEGF的表達(dá)水平顯著高于非TNBC患者,因此抗血管生成藥可以有效阻止腫瘤發(fā)展,常用的有阿帕替尼、貝伐珠單抗等[8]。GeparQuinto試驗(yàn)[35]發(fā)現(xiàn),在蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗新輔助治療TNBC,可以顯著提高pCR率。CALGB 40603試驗(yàn)結(jié)果顯示,早期TNBC患者在紫杉醇治療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗,隨后序貫多柔比星和環(huán)磷酰胺可顯著提高pCR率,但是未改善患者長期預(yù)后[36]。在輔助治療方面,BEATRICE研究[37]發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療中聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗不能改善患者的預(yù)后,所以不推薦在輔助化療中聯(lián)合貝伐珠單抗。E5103試驗(yàn)[38]結(jié)果顯示,將貝伐珠單抗納入序貫的含蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物的輔助治療并不能改善HER2陰性乳腺癌患者的iDFS或OS。此外,由于早期停藥率較高,治療持續(xù)時(shí)間較長,貝伐珠單抗治療的臨床應(yīng)用推廣受到一定程度的影響。腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程,要實(shí)現(xiàn)通過抗血管生成治療腫瘤,還需要一系列的分子機(jī)制和精確靶點(diǎn)研究的支持,也需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評(píng)估抗血管生成治療的效果和不良反應(yīng)。

    2.5 雄激素受體(androgen receptor,AR)抑制劑

    A R 在7 0%~ 9 0%的乳腺癌中表達(dá),10%~ 35%的TNBC過表達(dá)AR[39]。在TNBC的LAR亞型中,AR的表達(dá)水平是其他TNBC亞型的近9倍,故而靶向AR可能是LAR亞型患者的有效治療方法[5]。目前常見的AR抑制劑有enzalutamide、bicalutamide等[40]。TBCRC011Ⅱ期臨床研究[41]納入了51例AR陽性、ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者,分析口服bicalutamide 6個(gè)月以上的療效,結(jié)果顯示,患者的臨床獲益率(clinical benefit rate,CBR)為19%,中位PFS為12周,且耐受性良好,表明bicalutamide在晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用有一定價(jià)值。Enzalutamide是第二代非甾體類AR抑制劑,其抑制活性強(qiáng)于bicalutamide[40]。MDV3100-11 Ⅱ期臨床研究[42]共納入118例AR陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者,其中78例患者可評(píng)估療效,連續(xù)enzalutamide治療16周后,可評(píng)估組患者16周時(shí)的CBR為33%,中位PFS為3.3個(gè)月,證實(shí)enzalutamide在AR陽性TNBC中具有更高的應(yīng)用價(jià)值。目前AR靶向療法已在TNBC中顯示出初步效果,但其在FUTURE試驗(yàn)[8]中與CDK4/6抑制劑的聯(lián)用未能在多線治療失敗的TNBC患者中顯示很好的療效。未來仍需要研究AR與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相互作用以及AR靶向治療的潛在預(yù)測標(biāo)志物,以確定最有可能從AR靶向治療中受益的TNBC患者。

    2.6 Trastuzumab deruxtecan

    新型抗體藥物偶聯(lián)物trastuzumab deruxtecan(DS-8201a,T-DXd)是由HER2靶向抗體曲妥珠單抗、四肽可裂解連接子和新型細(xì)胞毒性藥物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑德盧替康(deruxtecan,DXd)的結(jié)合物[43]。DS-8201a具有高藥物抗體比、高細(xì)胞膜通透性和強(qiáng)效旁觀者效應(yīng)的特點(diǎn)[44]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast 01、Ⅲ期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast 03已證實(shí),DS-8201a在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出可靠的抗腫瘤活性,并已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的治療[45-46]。

    與傳統(tǒng)抗HER2藥物只作用于HER2過表達(dá)腫瘤不同,DS-8201a對HER2低表達(dá)的腫瘤也能發(fā)揮作用[44]。HER2低表達(dá)乳腺癌被定義為免疫組織化學(xué)1+或2+且原位雜交(in situhybridization,ISH)陰性,約占全部乳腺癌的55%,目前可用的HER2靶向療法不能改善該類患者的臨床預(yù)后,因此,HER2低表達(dá)乳腺癌一直以來被歸類為“HER2陰性”,患者根據(jù)激素受體狀態(tài)被分為腔面型或TNBC,根據(jù)相應(yīng)的治療方案進(jìn)行治療[47]。最近發(fā)布的DESTINYBreast 04試驗(yàn)撼動(dòng)了這一傳統(tǒng)認(rèn)知,試驗(yàn)結(jié)果顯示,DS-8201a與化療相比可顯著改善HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者的PFS和OS,在激素受體陰性亞組中,DS-8201a治療組相較于化療組中位PFS延長5.6個(gè)月,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%;中位OS則延長9.9個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%[48]??傊珼S-8201a治療擴(kuò)展到HER2低表達(dá)領(lǐng)域具有開創(chuàng)性意義,顛覆了HER2表達(dá)的傳統(tǒng)定義,并且未來可能為TNBC帶來新的治療選擇。

    2.7 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑

    EGFR具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活性,在細(xì)胞周期中起重要作用,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂、增殖、遷移,在一系列惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[49]。EGFR在TNBC中的表達(dá)明顯高于非TNBC,并與臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[50]。目前臨床上應(yīng)用的EGFR抑制劑主要有:①小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),如厄洛替尼、吉非替尼等;② 單克隆抗體,如EMD7200、SCT-200、西妥昔單抗等[49]。在一項(xiàng)ER陰性早期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,給予患者新輔助化療表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺,分別添加吉非替尼或安慰劑,結(jié)果顯示,吉非替尼組與安慰劑組的pCR率分別為17%和12%,且TNBC患者與非TNBC患者的pCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示TNBC對吉非替尼更為敏感[51]。一項(xiàng)在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,在單藥順鉑治療中加入西妥昔單抗后,順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組的ORR由10%升高至20%[52]。TBCRC 001研究是一項(xiàng)在Ⅳ期TNBC患者中開展的西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療優(yōu)于單獨(dú)使用西妥昔單抗治療。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分析表明,大多數(shù)TNBC參與EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,而西妥昔單抗僅在少數(shù)患者中阻斷EGFR通路的表達(dá),提示通路激活可能有其他替代機(jī)制,EGFR抑制劑治療TNBC的效果仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估[53]。

    2.8 其他靶向治療

    隨著TNBC分子特征的探索不斷深入,一系列有開發(fā)潛力的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),豐富了TNBC靶向治療的范疇。這些新靶點(diǎn)大多還在臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段,包括MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、JAK2/STAT3通路、Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Src信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,以及腫瘤干細(xì)胞、非編碼RNA等[54]。目前,已有多款新型靶向藥物在臨床試驗(yàn)中取得了初步成效,另有多款藥物在研,有望在未來投入臨床,服務(wù)于患者,改變TNBC靶向治療的格局。

    3 TNBC免疫治療

    隨著對腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的深入探索和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,免疫治療逐漸成為乳腺癌的新型治療手段。研究表明,巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等可以通過高表達(dá)程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1,PDL1)等免疫檢查點(diǎn)分子抑制免疫細(xì)胞效應(yīng),實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫逃逸。相比其他類型乳腺癌,TNBC具有更高的腫瘤突變負(fù)荷、更高的PD-L1表達(dá)水平和腫瘤微環(huán)境中更多的免疫細(xì)胞浸潤,是最具免疫原性的一種亞型,因此TNBC也是最可能從免疫治療中獲益的乳腺癌亞型[55]。IM亞型約占整體TNBC的24%,由于其免疫調(diào)節(jié)通路激活特征,更有可能對免疫治療敏感[2]。

    3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)抑制劑、PD-L1抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)抑制劑等,臨床上常用的有pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、nivolumab等[56]。新的治療靶點(diǎn)如LAG3、ICOS、VISTA等對應(yīng)的藥物也在持續(xù)開發(fā)中[57]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)正在改變TNBC的治療格局,并且引領(lǐng)著腫瘤治療的方向。

    3.1.1 Pembrolizumab

    Pembrolizumab是一種PD-1抑制劑,Ⅰb期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-012和Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-086證實(shí),pembrolizumab單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC中顯示出有潛力的抗腫瘤活性和可控的安全性[58-60]。KEYNOTE-119研究[61]提示pembrolizumab單藥使用相比化療并未顯著延長轉(zhuǎn)移性TNBC患者OS,但在pembrolizumab治療組中,隨著PD-L1表達(dá)增加,藥物療效增加,證明PD-L1表達(dá)可能與pembrolizumab臨床獲益相關(guān)。KEYNOTE-355是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),旨在評(píng)估pembrolizumab聯(lián)合化療作為轉(zhuǎn)移性TNBC患者一線治療的效果,結(jié)果顯示,與單純化療相比,pembrolizumab聯(lián)合化療在PD-L1高表達(dá)組(CPS≥10)中的PFS達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善[62-63]。該項(xiàng)研究表明,免疫治療在乳腺癌領(lǐng)域中值得嘗試,且聯(lián)合治療是值得探索的方向。FDA已批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療用于PD-L1高表達(dá)(CPS≥10)的局部復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療[64]。

    對于pembrolizumab治療早期TNBC的系列研究Ⅰb期KEYNOTE-173試驗(yàn)[65]初步結(jié)果顯示,pembrolizumab聯(lián)合化療的新輔助治療(加或不加卡鉑),在局部晚期TNBC患者中都具有良好的抗腫瘤活性,且不會(huì)顯著增加毒性。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)I-SPY2[66]中,接受pembrolizumab聯(lián)合新輔助化療的HER2陰性的乳腺癌患者pCR率高于單獨(dú)使用新輔助化療組。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-522[67-68]表明,在既往未經(jīng)治療的Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者中,與單純新輔助化療相比,pembrolizumab聯(lián)合新輔助化療并在輔助治療階段繼續(xù)使用可顯著提高pCR率,并延長無事件生存期,明顯提高生存獲益,證實(shí)了pembrolizumab在TNBC新輔助治療中的價(jià)值。

    3.1.2 Atezolizumab

    IMpassion130試驗(yàn)[69-70]是首個(gè)在晚期TNBC中獲得陽性結(jié)果的免疫治療Ⅲ期臨床試驗(yàn),評(píng)價(jià)了在白蛋白結(jié)合型紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合atezolizumab的療效,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的PFS明顯延長,其中PD-L1陽性亞組獲益更為明顯,且顯著改善OS。繼IMpassion130研究后,開展了類似的方案研究,即紫杉醇聯(lián)合atezolizumab用于一線治療晚期TNBC(IMpassion131試驗(yàn))。然而atezolizumab聯(lián)合紫杉醇的療法卻未能改善患者PFS和OS[71]。導(dǎo)致二者出現(xiàn)差異的影響因素可能包括化療藥協(xié)同作用不同、TNBC本身異質(zhì)性、紫杉醇治療前激素的預(yù)處理等,抑或是需要一系列比PD-L1表達(dá)更好的生物學(xué)指標(biāo)來遴選優(yōu)勢人群。另外,在早期TNBC新輔助治療方面,Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMpassion031[72]證實(shí),atezolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可顯著改善早期TNBC患者的pCR率,且具有較好的安全性。

    3.1.3 Durvalumab

    Durvalumab是一種PD-L1單克隆抗體,SAFIRO2-BREAST IMMUNO試驗(yàn)[73]觀察durvalumab對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效,給予經(jīng)過6~ 8個(gè)化療周期后未進(jìn)展的TNBC患者durvalumab治療或維持化療,結(jié)果顯示,durvalumab組OS顯著延長。GeparNUEVO研究將durvalumab應(yīng)用于TNBC新輔助治療中,觀察到pCR率提高,iDFS、DDFS改善,OS亦有獲益的趨勢[74]。

    3.2 細(xì)胞免疫治療

    嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)-T細(xì)胞療法是一種過繼性細(xì)胞免疫療法,利用基因工程修飾患者外周血T細(xì)胞,賦予T細(xì)胞靶向識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特性,經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)后回輸?shù)交颊唧w內(nèi),從而對腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)殺傷[75]。CAR-T細(xì)胞療法已在惡性血液系統(tǒng)腫瘤中取得初步成效,但其在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用仍處于探索階段。以受體酪氨酸激酶樣孤兒受體(receptor tyrosine kinase like orphan receptor,ROR1)為靶點(diǎn)的CAR-T治療晚期TNBC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已公布,7例ROR1表達(dá)超過20%的患者中,2例患者疾病穩(wěn)定,分別維持了15和19周;其中1例患者在疾病穩(wěn)定一段時(shí)間后,接受了第2次細(xì)胞回輸,疾病出現(xiàn)部分緩解[76]。另外,TROP2、GD2、MUC1、CD44v6和EpCAM等也是TNBC中較有希望的治療靶點(diǎn)[77]。

    3.3 腫瘤疫苗

    腫瘤疫苗是抗腫瘤的主動(dòng)免疫治療方式之一,其原理是將腫瘤抗原導(dǎo)入患者體內(nèi),激活或增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng),產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),從而殺傷或清除腫瘤細(xì)胞[78]。目前正在開發(fā)中的TNBC疫苗主要有肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、HIF-1α疫苗、癌-睪丸抗原疫苗等[79]。腫瘤疫苗可誘導(dǎo)較為持久的免疫,且通常不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng),相對安全且能有效地治療癌癥,已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[80]。

    3.4 免疫治療聯(lián)合靶向治療

    除了與化療聯(lián)合之外,其他的免疫聯(lián)合治療方式也顯示出有潛力的抗腫瘤活性。TOPACIO/KEYNOTE-162試驗(yàn)[81]旨在評(píng)估PARP抑制劑niraparib聯(lián)合pembrolizumab在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效和安全性,結(jié)果顯示,總?cè)巳旱腛RR和疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為21%和49%,且無論BRCA突變狀態(tài)如何,nirapari聯(lián)合pembrolizumab均顯示出較好的抗腫瘤活性和安全性,其中在BRCA突變?nèi)巳褐携熜Ц鼮槊黠@。I-SPY2試驗(yàn)[82]表明,在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入durvalumab聯(lián)合olaparib可使Ⅱ~ Ⅲ期TNBC患者的pCR率提高20%。聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療和抗PD-1免疫治療亦有提高癌癥療效的潛力。Dinaciclib是一種靜脈注射CDK抑制劑,在Ⅰb期劑量遞增試驗(yàn)[83]中,其與pembrolizumab聯(lián)合用于晚期TNBC患者,顯示出協(xié)同抗腫瘤作用和較可控的安全性。

    基于上述多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)及取得的相關(guān)研究結(jié)果,免疫治療有望為TNBC患者帶來福音。然而免疫治療的推廣和全面投入臨床仍面臨著很大的挑戰(zhàn),如療效預(yù)測生物標(biāo)志物的確定、免疫療效最佳終點(diǎn)的評(píng)估、最佳治療介入時(shí)間及持續(xù)時(shí)間的選擇、聯(lián)合化療藥物的決策、藥物不良反應(yīng)及長期毒性等問題。隨著這些問題的解決,免疫治療將有更為廣闊的臨床應(yīng)用前景。

    4 結(jié)語

    TNBC是一種惡性程度高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且預(yù)后差的乳腺癌亞型,對內(nèi)分泌治療及傳統(tǒng)抗HER2靶向治療不敏感,化療是其主要的治療手段。隨著組學(xué)的發(fā)展和對TNBC分子分型的深入研究,靶向治療和免疫治療正在改變TNBC的臨床實(shí)踐,以TNBC分子分型導(dǎo)向的治療策略有望為“分類而治”的精準(zhǔn)治療策略添磚加瓦。然而,現(xiàn)有的治療選擇依舊有限,提高TNBC療效仍有很多問題和挑戰(zhàn),如全面解析TNBC生態(tài)系統(tǒng)、開發(fā)臨床可及的新靶點(diǎn)、探索更優(yōu)的藥物聯(lián)用策略、研究耐藥機(jī)制及解決策略等。未來還需對TNBC異質(zhì)性進(jìn)一步深入了解,包括不同腫瘤的特征和每例患者的獨(dú)特特征,以及尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、開展精準(zhǔn)臨床試驗(yàn),以進(jìn)一步改善TNBC患者的預(yù)后。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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