微波消融在乳腺癌局部精準(zhǔn)治療中的新進(jìn)展：聯(lián)合免疫治療未來(lái)可期

周文斌，謝 暉，丁 強(qiáng)，王 水

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，江蘇 南京，210029

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康［1］，近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率顯著升高，居各種惡性腫瘤之首［2-3］。病理學(xué)上根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果，乳腺癌大致可以分為luminal A型、luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)型和三陰性型。臨床治療中常根據(jù)患者的病理學(xué)分期及分子分型選擇合適的綜合治療策略。本文對(duì)微波消融在乳腺癌局部精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用研究新進(jìn)展及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行總結(jié)。

1 早期乳腺癌的局部精準(zhǔn)治療

乳腺癌治療包括手術(shù)等綜合治療。隨著早期腫瘤篩查的開(kāi)展和人們保健意識(shí)的提高，越來(lái)越多的早期乳腺癌被確診。乳腺癌手術(shù)從經(jīng)典根治術(shù)到改良根治術(shù)，再到現(xiàn)在的保乳手術(shù)，越來(lái)越精準(zhǔn)微創(chuàng)，乳房外觀也顯著改善。保乳手術(shù)部分實(shí)現(xiàn)了早期乳腺癌的局部精準(zhǔn)治療。然而，由于切除范圍仍相對(duì)較大、術(shù)后放療、術(shù)后瘢痕等因素，保乳術(shù)后的外觀仍有較大提升空間。隨著乳腺癌治療手段研究的深入，乳房和腋窩的非手術(shù)治療成為早期乳腺癌治療的研究熱點(diǎn)。物理消融治療局部精準(zhǔn)滅活腫瘤，可以避免手術(shù)切口，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被嘗試用于早期乳腺癌的局部治療［4］。

2 早期乳腺癌的局部精準(zhǔn)消融治療現(xiàn)狀

早期乳腺癌的精準(zhǔn)消融治療借助影像靶向定位腫瘤，通過(guò)將消融針經(jīng)皮穿刺置于腫瘤內(nèi)部，短時(shí)間內(nèi)在局部應(yīng)用高或低的極端溫度誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡及凝固性壞死［5］。相比于手術(shù)治療，消融治療具有創(chuàng)傷小、定位精準(zhǔn)、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)多次治療、無(wú)瘢痕、定位更精準(zhǔn)等優(yōu)勢(shì)，已應(yīng)用于肝癌、肺癌、骨腫瘤、甲狀腺癌等多種實(shí)體腫瘤［6-7］的治療當(dāng)中，并形成了相關(guān)指南和共識(shí)。

與手術(shù)相比，消融治療亦有其本身的局限性。手術(shù)切除有病理學(xué)切緣評(píng)估，消融治療依賴(lài)于影像學(xué)評(píng)估，有不完全消融的可能［4］。隨著影像技術(shù)的不斷進(jìn)步、消融技術(shù)的成熟和綜合治療的進(jìn)展，消融治療在早期乳腺癌的局部精準(zhǔn)治療中已經(jīng)和正在呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

2.1 早期乳腺癌消融治療的安全性研究

物理消融治療逐漸被嘗試應(yīng)用于早期乳腺癌的治療中，主要方式包括射頻消融、微波消融及冷凍消融等［4］。從20世紀(jì)90年起，早期乳腺癌消融治療的可行性研究（消融后手術(shù)切除腫瘤）逐漸被報(bào)道。這些小樣本的可行性研究均證實(shí)早期乳腺癌消融治療是精準(zhǔn)且安全的，其中射頻消融治療小腫瘤的完全消融率可達(dá)90%。ACOSOG Z1072臨床研究［8］也提示冷凍消融早期乳腺癌靶病灶的完全消融率高達(dá)90%，對(duì)于最大徑1 cm以下的腫瘤完全消融率達(dá)100%，具備精準(zhǔn)治療乳腺腫瘤病灶的能力。隨后早期乳腺癌消融治療的長(zhǎng)期療效也逐漸被證實(shí)。

2.2 早期乳腺癌精準(zhǔn)消融治療的長(zhǎng)期效果

Cazzato等［9］報(bào)道了23例早期乳腺癌患者（最大徑＜3 cm，包括三陰性、HER2陽(yáng)性及l(fā)uminal型乳腺癌）冷凍消融的長(zhǎng)期療效，中位隨訪14.6個(gè)月，總體效果尚可，僅5例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，可能與腫瘤本身的生物學(xué)特性有關(guān)。Palussière等［10］對(duì)21例老年激素受體陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者（最大徑≤3 cm，且距離皮膚1 cm以上）進(jìn)行了射頻消融治療，隨訪期中僅1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，且21例患者均無(wú)明顯的并發(fā)癥，獲得了較好的長(zhǎng)期療效。ICE3臨床研究［11］中，194例老年luminal型乳腺癌患者接受冷凍消融治療，未接受任何手術(shù)治療，中位隨訪34個(gè)月，同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)率為2.06%，未觀測(cè)到不良反應(yīng)，其美容效果獲得了95%以上患者的肯定。有研究者通過(guò)多中心大樣本的臨床研究證實(shí)，386例早期乳腺癌射頻消融后患者并發(fā)癥極少，中位隨訪50個(gè)月后，≤1.0 cm及1.1～ 2.0 cm組同側(cè)復(fù)發(fā)率分別為3%及6%，表明射頻消融治療的長(zhǎng)期效果較好。

3 早期乳腺癌微波消融精準(zhǔn)治療策略

3.1 微波消融的技術(shù)特點(diǎn)

微波消融作為一種熱消融方式具備許多優(yōu)點(diǎn)，包括持續(xù)性的瘤內(nèi)高溫、更快的消融速度、簡(jiǎn)易的操作方式、較少的術(shù)后疼痛等［12］。微波消融應(yīng)用于乳腺癌治療的研究起步較晚。筆者所在課題組致力于微波消融治療早期乳腺腫瘤相關(guān)的研究［13-19］，發(fā)現(xiàn)微波消融不易受組織異質(zhì)性影響，且水循環(huán)對(duì)微波消融具有調(diào)控作用。

3.2 早期乳腺癌微波消融的安全性及可行性研究

與其他消融方式相比，微波消融具有一些技術(shù)優(yōu)勢(shì)［14］，包括傳導(dǎo)不依賴(lài)電流和組織、受熱沉效應(yīng)影響更小、可以通過(guò)多根消融針協(xié)同擴(kuò)大消融范圍等。有研究［13］報(bào)道，在對(duì)41例乳腺癌患者的微波消融治療中，最終有37例患者完全消融且并發(fā)癥較少［13］。早期乳腺癌微波消融并發(fā)癥較少，在2 min的精準(zhǔn)消融下，可以達(dá)到三軸直徑均大于2 cm的消融范圍，確保最大徑達(dá)2 cm乳腺腫瘤的精準(zhǔn)消融［15］。

3.3 早期乳腺癌精準(zhǔn)微波消融的長(zhǎng)期療效

王水課題組同時(shí)率先開(kāi)展微波消融治療老年luminal型早期乳腺癌臨床研究，結(jié)果顯示，微波消融治療早期乳腺癌的局部治療效果較好且不伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中，早期的15例患者采取單獨(dú)微波消融治療，中位隨訪36個(gè)月，15例均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)［20］。目前臨床累計(jì)40例患者，僅1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，初步提示微波消融治療老年luminal型乳腺癌長(zhǎng)期療效尚可。

3.4 早期乳腺癌精準(zhǔn)消融的實(shí)施

乳腺癌精準(zhǔn)消融的實(shí)施需要嚴(yán)格的評(píng)判體系，以達(dá)到精準(zhǔn)消融。首先，選擇合適的患者對(duì)消融治療的精準(zhǔn)性尤其重要。患者乳腺腫塊必須在不同影像學(xué)檢查下最大徑差異不超過(guò)5 mm，且腫瘤最大徑不超過(guò)2 cm。其次，由于消融技術(shù)的治療原理大多為由消融針中心向外通過(guò)物理干預(yù)形成類(lèi)似于橢球體狀的消融壞死灶，故患者乳腺腫塊必須經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估為局限性腫塊，無(wú)廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分。再次，術(shù)前宜多點(diǎn)足量穿刺取材，依據(jù)活檢結(jié)果等選擇合適的消融方式，依據(jù)消融技術(shù)各自特點(diǎn)，術(shù)中在超聲引導(dǎo)下實(shí)施精準(zhǔn)的局部腫塊消融治療。最后，術(shù)后影像學(xué)評(píng)估是否完全消融，并及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行隨訪，依據(jù)前期穿刺活檢結(jié)果等實(shí)施輔助治療。

對(duì)于術(shù)中乳腺腫瘤精準(zhǔn)消融，需要做到在完全消融的基礎(chǔ)上保證消融灶范圍越過(guò)腫瘤邊界5 mm以上，避免不完全消融引起術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)等。精準(zhǔn)的消融治療需要在超聲引導(dǎo)下將消融針穿過(guò)腫瘤中心至針尖抵達(dá)對(duì)側(cè)腫瘤邊界包膜處且不突破腫瘤邊界，依據(jù)腫塊大小初步預(yù)估消融時(shí)間及范圍，術(shù)中超聲監(jiān)測(cè)腫瘤消融范圍，以確保腫瘤的精準(zhǔn)消融。

3.5 早期乳腺癌精準(zhǔn)消融治療的適應(yīng)證與禁忌證

適合微波消融治療的早期乳腺癌人群的判別也尤為重要。一項(xiàng)由王水課題組牽頭進(jìn)行的多中心的微波消融治療乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中要求，行微波治療的早期乳腺癌患者必須為粗針穿刺病理學(xué)檢查確診的浸潤(rùn)性乳腺癌患者且未經(jīng)治療；經(jīng)超聲評(píng)估腫瘤最大直徑不超過(guò)2 cm，各項(xiàng)檢查［如乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲等］評(píng)估最大直徑間差異不超過(guò)0.5 cm；且影像學(xué)檢查必須明確為單灶腫瘤，無(wú)其他可疑惡性的乳腺腫瘤；腫塊不與胸壁、乳頭、皮膚粘連；全身無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Karnofsky評(píng)分≥70%者可考慮行微波消融治療。

患者如出現(xiàn)如下任意一種情況，則該患者無(wú)法進(jìn)行消融治療：①多中心或多灶性乳腺腫瘤；② 累及到乳頭乳暈區(qū)域的腫瘤或影像學(xué)檢查證實(shí)彌漫分布的惡性鈣化灶或散在的導(dǎo)管內(nèi)癌征象；③病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為浸潤(rùn)性乳腺癌伴有廣泛的導(dǎo)管內(nèi)癌成分；④ 病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為浸潤(rùn)性小葉癌、化生癌、合并硬化性腺病的癌；⑤ 處于妊娠期、哺乳期的患者；⑥ 患者患有凝血性疾病、慢性肝臟疾病或腎功能衰竭等疾??；⑦ 任何不穩(wěn)定或可能危害患者安全的情況等。

4 精準(zhǔn)消融治療的免疫效應(yīng)

4.1 乳腺癌的免疫治療

雖然乳腺癌的綜合治療進(jìn)展迅速，但仍有一部分患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是三陰性乳腺癌。乳腺癌的傳統(tǒng)治療已經(jīng)進(jìn)入了平臺(tái)期。因此亟待探索新的治療方式，進(jìn)一步改善乳腺癌患者的生存［21-22］。

免疫檢查點(diǎn)對(duì)于維持自身免疫耐受、避免免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織進(jìn)行攻擊發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腫瘤細(xì)胞能夠利用免疫檢查點(diǎn)通路的激活逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。目前所知較為重要的免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）等［21］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以激活T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來(lái)，腫瘤的免疫治療逐漸受到重視，并在惡性黑色素瘤、肺癌等腫瘤的治療中取得了卓著的效果［23-24］。與化療等傳統(tǒng)治療方式相比，免疫治療一旦起效，將持續(xù)有效并維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，具有治愈腫瘤的可能。

與肺癌、黑色素瘤等“熱腫瘤”相比，乳腺癌更多地被認(rèn)為是“冷”腫瘤，目前針對(duì)乳腺癌免疫治療的研究仍然不多。在一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性/不可手術(shù)的局部晚期三陰性乳腺癌的臨床研究（IMpassion130）［25］中，與單獨(dú)使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS），并顯著提高PD-L1陽(yáng)性患者的總生存率（overall survival，OS）。然而，在一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌（KATE研究）的臨床研究中，與T-DM1（曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物）相比，阿替利珠單抗聯(lián)合T-DM1并未提高患者的PFS。乳腺癌的免疫治療剛起步，其療效仍需更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

回顧乳腺癌的免疫治療研究歷程，我們發(fā)現(xiàn)，不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥的有效率均較低（不超過(guò)10%）［26］。即使在目前公認(rèn)的免疫原性較強(qiáng)的三陰性乳腺癌中，總體有效率也非常低。乳腺癌是相對(duì)意義上的“冷”腫瘤，其免疫原性較弱［27-28］。因此各類(lèi)免疫誘導(dǎo)方法被嘗試運(yùn)用于免疫治療，包括放療、化療等［29-30］。TONIC臨床研究［30］顯示，在經(jīng)多柔比星誘導(dǎo)后，PD-1抑制劑治療三陰性乳腺癌獲得的緩解率最高，而放療誘導(dǎo)并未提高緩解率，該研究提示不同的誘導(dǎo)方案可產(chǎn)生不同的結(jié)果。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［29］顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合放療可使轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者取得17.6%的總體有效率，提示聯(lián)合治療模式值得進(jìn)一步深入研究。放療、化療等用于聯(lián)合免疫治療，可能是通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡等來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。綜上，面對(duì)乳腺癌免疫治療單藥反應(yīng)率較低這一問(wèn)題，探索不同的聯(lián)合治療方法對(duì)提高免疫治療效果可能具有重要意義［31］。

4.2 早期乳腺癌微波消融引起的特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)

目前針對(duì)實(shí)體腫瘤的關(guān)鍵治療措施仍為手術(shù)切除。而手術(shù)所導(dǎo)致的外科創(chuàng)傷可以引起免疫系統(tǒng)的損傷，尤其是細(xì)胞免疫。外科手術(shù)創(chuàng)傷所帶來(lái)的免疫抑制可以促進(jìn)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的存活與生長(zhǎng)，促進(jìn)殘余腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移［32］。

消融治療作為一種局部治療方式，可在短時(shí)間內(nèi)完全且精準(zhǔn)地滅活局部腫瘤，同時(shí)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境［5，33］，增強(qiáng)腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫效應(yīng)可能與消融后腫瘤抗原的大量釋放有關(guān)［34］，此外損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），如ATP、HMGB1等［33］在局部腫瘤微環(huán)境中大量產(chǎn)生也能促進(jìn)細(xì)胞因子釋放。腫瘤放療被報(bào)道具備免疫誘導(dǎo)能力［35］，但消融治療可以在局部釋放大量腫瘤抗原的基礎(chǔ)上，完全且精準(zhǔn)地滅活局部腫瘤，發(fā)揮更強(qiáng)大的腫瘤抗原特異性的抗腫瘤效應(yīng)，獲得更好的治療效果［34］。因此，與放療［31］相比，消融治療可以完全滅活局部腫瘤，同時(shí)釋放大量腫瘤抗原，激活炎癥反應(yīng)，更好地發(fā)揮全身腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫效應(yīng)［36-39］。冷凍消融作為低溫消融方式，能夠最大程度地保留腫瘤灶內(nèi)的抗原結(jié)構(gòu)，有效地激發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。熱消融作為高溫消融方式，其產(chǎn)生的熱量可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜的流動(dòng)性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原決定簇的暴露，改變其空間結(jié)構(gòu)，顯著提高腫瘤細(xì)胞的抗原性及抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）對(duì)腫瘤抗原的捕獲率。同時(shí)，熱消融產(chǎn)生的熱量促進(jìn)熱激蛋白（heat shock protein，HSP）表達(dá)，與腫瘤抗原形成HSP抗原肽復(fù)合物，進(jìn)一步促進(jìn)APC對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別，最終實(shí)現(xiàn)熱消融誘導(dǎo)的局部及全身腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

為了進(jìn)一步探究微波消融治療后是否能激起抗腫瘤免疫反應(yīng)，王水課題組通過(guò)小鼠乳腺癌模型發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典手術(shù)治療乳腺癌后無(wú)免疫活化作用，甚至出現(xiàn)弱免疫抑制，而微波消融可通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)活化自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，發(fā)揮抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用［1］，相比于手術(shù)治療，微波消融具備誘導(dǎo)全身腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫效應(yīng)的能力。有研究［40］報(bào)道，T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力也出現(xiàn)了增強(qiáng)，且小鼠的生存能力也增強(qiáng)；微波消融聯(lián)合OK-432等免疫增強(qiáng)劑增強(qiáng)微波消融所誘導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫，通過(guò)小鼠乳腺癌模型驗(yàn)證聯(lián)合治療生存期顯著延長(zhǎng)［40-41］，并且于腫瘤再接種后幾乎無(wú)復(fù)發(fā)，獲得了較好的療效。

臨床上，筆者所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)微波消融治療后的早期乳腺癌患者外周血中免疫細(xì)胞活化，特異性抗腫瘤免疫增強(qiáng)，其主要通過(guò)ICOS通路引發(fā)Th1型免疫反應(yīng)［20］，并通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序首次描繪了微波消融誘導(dǎo)的全身免疫效應(yīng)全貌及機(jī)制［42］，早期乳腺癌患者微波消融后，外周血CD8+T細(xì)胞活化伴克隆擴(kuò)增，NK細(xì)胞活化，CD4+T細(xì)胞共刺激特征增強(qiáng)，B細(xì)胞活化且與CD4+T細(xì)胞相互作用增強(qiáng)，T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）測(cè)序結(jié)果顯示，TCR克隆擴(kuò)增，提示腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫效應(yīng)增強(qiáng)。

4.3 早期乳腺癌微波消融免疫效應(yīng)獲益人群的精準(zhǔn)識(shí)別及監(jiān)測(cè)

目前在實(shí)體腫瘤的治療中，尤其是在免疫治療中，識(shí)別出免疫應(yīng)答型患者尤為重要。消融治療所誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫效應(yīng)也同樣存在個(gè)體差異，故判斷消融后個(gè)體免疫效應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)非常重要。腫瘤組織中PD-L1高表達(dá)者，可考慮行免疫治療。微波消融所介導(dǎo)的免疫效應(yīng)理論上也可參照此納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者。消融治療免疫效應(yīng)預(yù)測(cè)的臨床研究目前仍然較為欠缺，具體指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

有研究［43］報(bào)道，HSP70是射頻消融治療肝臟腫瘤后免疫效應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物。消融后血漿HSP70升高提示患者具有免疫效應(yīng)及更好的預(yù)后。也有研究［44］顯示，肝臟腫瘤射頻消融治療后血漿內(nèi)的細(xì)胞因子和組蛋白均增高，可能具有作為監(jiān)測(cè)免疫效應(yīng)的生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。

早期乳腺癌微波消融治療對(duì)于獲益人群的精準(zhǔn)識(shí)別仍然需要進(jìn)一步探索，同時(shí)，應(yīng)對(duì)獲益人群中免疫效應(yīng)持續(xù)時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步指導(dǎo)免疫治療。

5 乳腺癌微波消融與免疫治療的聯(lián)合治療策略

對(duì)于消融治療所引起的免疫效應(yīng)，大致可以歸納為：CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）等抑制性免疫細(xì)胞比例下降，CD8+T細(xì)胞等抗腫瘤免疫細(xì)胞比例上升。雖然消融治療實(shí)體腫瘤后抗腫瘤免疫應(yīng)答增加，但消融術(shù)后仍有相當(dāng)數(shù)量的患者發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，提示消融治療后的免疫效應(yīng)仍然相對(duì)較弱。大多數(shù)針對(duì)消融治療免疫效應(yīng)的研究為簡(jiǎn)單的表型分析，并無(wú)深入的機(jī)制探索，故此免疫反應(yīng)較弱的原因尚不清楚。有學(xué)者提出通過(guò)免疫治療增強(qiáng)消融的免疫效應(yīng)［45］，但其具體效果仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

基于既往文獻(xiàn)和研究結(jié)果，乳腺癌單純免疫治療效果較差，需要與化療、放療等手段結(jié)合，以提高療效；聯(lián)合治療效果依賴(lài)于放化療引起的腫瘤細(xì)胞凋亡誘發(fā)的免疫效應(yīng)。因此，早期乳腺癌手術(shù)切除后，體內(nèi)并無(wú)明顯的腫瘤病灶（可能有循環(huán)腫瘤細(xì)胞），加入免疫治療理論上并不能產(chǎn)生協(xié)同增效作用。然而早期乳腺癌微波消融治療后腫瘤壞死存留于局部，誘發(fā)免疫效應(yīng)，與免疫治療聯(lián)合可能產(chǎn)生協(xié)同作用。筆者所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)微波消融治療早期乳腺癌患者外周血中CD8+T細(xì)胞活化伴隨抑制性特征增強(qiáng)，對(duì)消融后外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）進(jìn)行CTLA-4或PD-1阻斷治療可進(jìn)一步促進(jìn)其活化［42］，理論上可顯著提升腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫效應(yīng)。因此，相較于早期乳腺癌的傳統(tǒng)手術(shù)治療，微波消融與免疫治療聯(lián)合有望成為一種全新的治療理念和策略。

6 總結(jié)與展望

早期乳腺癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，旨在清除原發(fā)腫瘤并通過(guò)輔助治療殺滅殘余腫瘤細(xì)胞，依據(jù)患者乳腺癌的分子分型等采用精準(zhǔn)的輔助治療方案，但仍需要?jiǎng)?chuàng)新的方法來(lái)減少手術(shù)創(chuàng)傷并改善預(yù)后。微波消融治療具有誘導(dǎo)全身性的腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力，可在局部滅活腫瘤原發(fā)灶的基礎(chǔ)上，對(duì)殘余腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。目前，微波消融治療已表現(xiàn)出完全消融率高、精準(zhǔn)性強(qiáng)等特點(diǎn)，但仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。然而，微波消融引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)較弱，持續(xù)時(shí)間較短，但微波消融可促進(jìn)大量的腫瘤抗原釋放入血，并引起T細(xì)胞抑制性特征增強(qiáng)，故理論上與免疫治療聯(lián)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，可能將“冷”的乳腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?duì)“熱”的腫瘤，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，最終產(chǎn)生強(qiáng)且持久的腫瘤抗原特異性的抗腫瘤免疫效應(yīng)。故此聯(lián)合治療方案有望成為一種全新的早期乳腺癌精準(zhǔn)治療理念和策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。