慢加急性肝衰竭的肝移植治療

范祺 李照

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的肝衰竭急性加重，常伴有腎、腦等肝外器官衰竭[1]。ACLF往往進展迅速，在未經(jīng)有效治療的情況下，28 d病死率超過30%[2]。我國最常見的ACLF誘發(fā)因素為肝炎病毒爆發(fā)，其次為酒精過量攝入、細菌感染、胃腸道出血等[3]。在誘發(fā)因素和肝病背景的雙重作用下，體內(nèi)的炎癥因子[白細胞介素（interleukin，IL）-10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等]表達失調(diào)，介導了全身系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)及免疫功能的下調(diào)，最終引起全身多個器官衰竭。肝移植被認為是唯一有潛在治愈可能的治療方式。ACLF往往起病急、進展快，因此及時進行抗感染、器官支持等全面的內(nèi)科治療，同時盡早進入肝移植評估流程，篩選出最適宜的肝移植受者并搶占黃金手術(shù)時機至關(guān)重要。本文擬從ACLF的精確評估、肝移植手術(shù)指征的精準把握及圍手術(shù)期的精細管理等方面探討肝移植在ACLF中的應(yīng)用，以優(yōu)化ACLF肝移植的治療策略。

1 ACLF的精確評估

對ACLF患者病情進行精確全面的評估可以發(fā)現(xiàn)影響其預后的因素，亦有助于肝移植適應(yīng)證的精準把握。早期識別適宜進行肝移植的患者，可以指導臨床決策，避免供肝資源浪費。目前最常用的評估模型為終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD），其納入了血清膽紅素、血清肌酐及凝血酶原時間國際標準化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）3項 指 標 來計算肝臟評分，并被美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）采納，用于確定肝移植受者器官分配的優(yōu)先順序[4]。近年來，MELD評分通過結(jié)合血清鈉（Na）水平進行了改進，以評估肝功能障礙的程度[5]。低鈉血癥往往表現(xiàn)為腹腔積液、肝腎綜合征等，極大地增加了患者死亡的風險[6]。在一項對753例等待肝移植的患者進行的前瞻性多中心研究中，Biggins等[7]發(fā)現(xiàn)等待患者的死亡風險與鈉離子水平呈線性相關(guān)，MELD-Na評分為20、30和40分時，等待肝移植6個月內(nèi)的死亡風險分別為6%、16%和37%。這也意味著將MELD-Na評分用于確定肝移植受者器官分配的優(yōu)先順序或是更加精準的選擇。而對于我國較為常見的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)ACLF，最常用的評分系統(tǒng)為中國重型乙型肝炎研究組（Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH）-ACLF評分，主要納入PT-INR、年齡、血清膽紅素水平，構(gòu)建的評分公式能較為精準地預測預后[8]。

然而上述模型只關(guān)注了肝腎功能相關(guān)指標，而影響ACLF預后的除肝腎功能外，其它器官的衰竭程度同樣至關(guān)重要，例如呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等，這些指標并沒有體現(xiàn)在現(xiàn)有的評分系統(tǒng)中。Zheng等[9]開發(fā)的一個預測模型綜合了肝性腦病、肝腎綜合征、肝硬化、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）和凝血酶原活動度、年齡等因素作為預后的影響因素，該模型被證實預測價值優(yōu)于MELD評分。另一項涉及727例患者的大規(guī)模研究也發(fā)現(xiàn)，肝性腦病、高MELD評分、高齡、血小板減少和低甘油三酯水平是影響ACLF患者術(shù)后生存的重要預后因素[10]。亦有研究顯示，移植時的機械通氣狀態(tài)、術(shù)前乳酸>4 mmol/L、術(shù)前淋巴細胞計數(shù)異常等均為ACLF患者肝移植術(shù)后預后較差的直接相關(guān)因素[11]。因此，為了更好地評估ACLF患者的嚴重程度，既需要精準地評估肝功能，又要關(guān)注其他器官衰竭程度。

2 ACLF肝移植指征的精準把握

對ACLF的病情有了精準全面的評估后，下一步便是明確肝移植的適應(yīng)證及禁忌證，精準把握肝移植的手術(shù)指征，選擇最合適的手術(shù)時機。有充分的證據(jù)表明盡早實施肝移植可以顯著提高手術(shù)療效，一般認為黃金窗口期在4～8 d，在此期間行肝移植可以逆轉(zhuǎn)甚至避免后續(xù)的肝外器官衰竭，大大改善患者的預后[12]。因此果斷地實施肝移植的術(shù)前評估，做出臨床決策尤其重要。除前文所述的MELD評分用于指導器官分配外，歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）所定義的ACLF分級同樣可指導指征的把握。EASL根據(jù)ACLF患者合并器官衰竭的情況，將ACLF患者分為無ACLF、ACLF1級、ACLF2級、ACLF3級。無ACLF指無器官衰竭；ACLF1級指在肝衰竭基礎(chǔ)上僅有腎衰竭或只有凝血衰竭、循環(huán)衰竭、肺衰竭的其中1個；ACLF2級指存在任意2個器官衰竭；ACLF3級指存在3個或以上器官衰竭[13]。研究表明ACLF 1級和ACLF2級患者的肝移植預后大多良好，1年生存率分別為77%～92%和72%～88%[14-15]。然而對于ACLF3級患者，肝移植仍然是一個有爭議的手術(shù)，不同研究之間的生存率差異很大，從44%到83%不等[16]。對于合并多器官衰竭（≥3個）者，研究表明影響肝移植療效的不僅是器官衰竭的數(shù)量，更是器官衰竭的種類[17]。呼吸衰竭、循環(huán)衰竭及代謝衰竭等情況會嚴重影響肝移植的療效。當動脈血氧分壓（partial pressure of arterial oxygen，PaO2）/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）＜150 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa），維持循環(huán)所需的去甲腎上腺素用量>0.6～1.0 μg（/kg·min）或同時使用兩種血管加壓藥物，動脈血乳酸>9 mmol/L時，被認為是肝移植的相對禁忌[18]。

此外，存在以下幾種情況時，同樣不建議行肝移植術(shù)，包括有明確證據(jù)的全身感染、活動性的胃腸道出血、基礎(chǔ)狀況較差（虛弱評分>6分）等[18]。對于無法接受肝移植者，應(yīng)給予充分的抗感染治療、器官支持治療及重癥監(jiān)護治療，以維持患者生命體征，保護靶器官功能。

然而，盡管肝移植指征評估相關(guān)研究開展得如火如荼，但對受者優(yōu)先級的把握仍存在爭議。如果本著公平的原則將供肝優(yōu)先供給病情較重（如ACLF3級）患者，移植術(shù)后的效果或不盡人意；而如果本著收益最大的原則將供肝優(yōu)先供給病情較輕、預后較佳的患者，則會有失公平。因此如何科學合理地把握ACLF肝移植的指征，確定肝移植等待列表的優(yōu)先順序，仍需要更進一步的研究。

3 ACLF肝移植圍手術(shù)期的精細管理

由于ACLF常合并感染及多器官衰竭，術(shù)前的治療主要以糾正感染、緩解已有的器官衰竭以及預防其他器官衰竭等為主。

超過70%的ACLF患者在診斷時或病情發(fā)展4周內(nèi)會合并感染，且約1/3的感染源是多重耐藥菌[19]。因此早期經(jīng)驗性抗感染治療是必不可缺的，每延遲1 h都可能產(chǎn)生不可逆的后果。而考慮到ACLF患者通常合并腎損傷及過度灌注等情況，藥物的分布及代謝亦會受到影響，因此需要嚴格監(jiān)測血藥濃度，及時優(yōu)化用藥方案。如48～72 h后感染狀況得不到改善，需考慮經(jīng)驗性抗真菌治療與恰當?shù)牟≡瓕W診斷手段[20]。

ACLF患者的肝外器官衰竭在肝移植術(shù)前也需要著重處理，如腦衰竭、腎衰竭等。腦衰竭主要表現(xiàn)為肝性腦病。存在肝性腦病的ACLF患者病情較為嚴重，其中Ⅲ～Ⅳ級的肝性腦病第1周內(nèi)的病死率可達14.3%?；颊呖沙霈F(xiàn)顱內(nèi)高壓以及腦水腫，需及時予以乳果糖降血氮等肝性腦病的保護治療[21]。腎衰竭在ACLF患者中也較常見，多由肝腎綜合征引起。腎衰竭的處理首先是停用腎毒性藥物、非甾體類抗炎藥物、利尿藥與血管擴張劑等導致腎損傷的藥物。對于肝移植過程中通常伴有的血流動力學不穩(wěn)定，需要大量的晶體或血液制品進行液體復蘇[22]。此外，腎衰竭導致的再灌注與高鉀血癥、代謝性酸中毒和容量超負荷等并發(fā)癥亦有關(guān)。為解決這一問題，一些研究對術(shù)中應(yīng)用連續(xù)腎臟替代治療進行探索，結(jié)果表明血管內(nèi)容量和酸堿代謝的變化得到了有效控制，血流動力學不穩(wěn)定的狀態(tài)也有所改善。最近的一項隨機對照試驗表明術(shù)中應(yīng)用連續(xù)腎臟替代治療在不良事件方面較未應(yīng)用者差異無統(tǒng)計學意義，且移植1年后受者生存率達到了92%[23]。

對于我國較為普遍的HBV相關(guān)ACLF而言，盡早抗病毒治療同樣重要，且應(yīng)優(yōu)先考慮使用耐藥風險低的核苷類似物，如恩替卡韋、替諾福韋等一線藥物[24-25]。研究表明ACLF患者在肝移植等待期間使用替諾福韋2周后，肝移植術(shù)前的生存率從17%提升至57%。對于術(shù)前HBV DNA陽性的患者，則意味著移植后再次感染HBV的風險較高，需在術(shù)前盡早抗病毒治療，同時術(shù)中無肝期應(yīng)加用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG），并于術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用核苷類抗病毒藥物聯(lián)合低劑量HBIG，以預防HBV復發(fā)[26]。

由于ACLF患者病情進展迅速，供肝的易得性顯得尤為重要。在供肝選擇上，如活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）、劈離式肝移植也被應(yīng)用于ACLF的臨床實踐中。LDLT在尸體供肝顯著缺乏的亞洲國家尤其常見，一項印度的研究表明LDLT術(shù)后受者的1年生存率為76%～93%，大大改善了ACLF患者的預后[27]。有研究發(fā)現(xiàn)采用含有肝中靜脈的右葉供肝時，對LDLT受者的移植結(jié)果尤其有利，提示應(yīng)該確保供肝均勻充分的靜脈引流，從而實現(xiàn)供肝功能的迅速恢復[28]。對于劈離式供肝及心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）供肝，一些研究表明其在MELD評分較高的患者中移植后生存率顯著下降，仍需大規(guī)模的臨床試驗驗證其有效性及安全性[29]。

為解決供肝匱乏的問題，一些新型治療方式同樣值得期待。如粒細胞集落刺激因子、干細胞移植和肝細胞移植等。Engelmann等[30]的隨機對照臨床試驗結(jié)果顯示，皮下注射粒細胞集落刺激因子相較于安慰劑或標準治療的對照組可顯著提高ACLF患者生存率，改善Child-Pugh評分及序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分等。此外，有研究顯示臍帶來源間充質(zhì)干細胞相較于安慰劑對照組在HBV相關(guān)ACLF患者中90 d存活率有所改善，MELD評分亦隨著時間的推移有所下降，除自限性發(fā)熱外未見其他明確不良反應(yīng)[31]。另有早期研究表明人胚胎來源的肝細胞移植應(yīng)用于ACLF患者亦可降低MELD評分，減少肝性腦病的發(fā)生率，但該手段的主要局限性在于足夠數(shù)量的高質(zhì)量肝細胞的獲取[32]。

4 小 結(jié)

肝移植作為ACLF唯一有潛在治愈可能的治療方式，其療效值得肯定。但考慮到肝移植手術(shù)的經(jīng)濟成本和社會成本，并非所有患者都適宜接受肝移植治療。為提高肝移植的療效，術(shù)前精準評估ACLF患者病情，精確把握肝移植的手術(shù)指征，圍手術(shù)期輔以個體化、精細化的抗感染及器官保護等支持治療是不可或缺的。為了進一步探索肝移植在ACLF患者中的適應(yīng)證及預后，一項全球性的前瞻性觀察性研究（NCT04613921）正在招募進行中，其結(jié)果值得期待。未來仍需更多地關(guān)注如何對ACLF早期干預與早期預防，預防觸發(fā)ACLF的始動因素，早期干預避免多個器官衰竭、盡早進行肝移植評估，選擇恰當?shù)氖中g(shù)時機、兼顧公平和效率的供肝分配原則，才能更好地改善ACLF肝移植受者的預后。