藥物性肝損傷肝移植治療進展

王硯偉 梁雨榮

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是由臨床常用的某些藥物、中草藥或膳食補充劑引起的一種壞死性炎癥性肝病，按照病因可分為固有型和特異質(zhì)型[1]。美國的一項研究表明，DILI是急性肝衰竭行肝移植的主要原因，占所有病例的50%以上。在肝移植手術(shù)普及之前，藥物性急性肝衰竭患者無移植存活率僅為23%，隨著移植技術(shù)的發(fā)展，藥物性急性肝衰竭患者肝移植率提高到40%，平均生存率為58%[2-3]。本文對DILI的分型、臨床診斷、肝移植評估及預(yù)后進行了綜述。

1 藥物性肝損傷的分型

1.1 根據(jù)發(fā)病機制分型

DILI依據(jù)發(fā)病機制可分為固有型和特異質(zhì)型[4]。固有型DILI是指由藥物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的肝細胞和膽管細胞直接損傷，表現(xiàn)為短潛伏期和劑量依賴性，這種類型的肝損傷不涉及機體的過敏反應(yīng)，因此再次治療與損傷復(fù)發(fā)無關(guān)。該類型通常出現(xiàn)在藥物開發(fā)的第一階段，導(dǎo)致藥物試驗的提前終止[5]。造成固有型肝損傷的藥物主要為解熱鎮(zhèn)痛藥，如對乙酰氨基酚、雙氯芬酸和布洛芬等。據(jù)報道，約占半數(shù)以上的DILI是由對乙酰氨基酚引起的，當機體攝入過量的對乙酰氨基酚后，產(chǎn)生大量的活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞氨，造成肝細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽相對不足，無法及時解毒導(dǎo)致肝小葉壞死，引起肝損傷[6-7]。

特異質(zhì)型DILI是由于代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白等相關(guān)細胞因子的基因多態(tài)性導(dǎo)致的酶與其他蛋白功能異常，從而對某些藥物較易產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，其損傷程度與藥物的劑量以及作用機制無明確相關(guān)性[8]。這種類型的肝損傷一般只發(fā)生在少數(shù)易感人群中，潛伏期一般較長（從數(shù)周到1年），并且是無法預(yù)料的。由于特異質(zhì)型肝損傷取決于個體的易感性，其發(fā)病風險通常<0.01%，因此在藥物注冊前、臨床前和臨床試驗中發(fā)現(xiàn)這些不良事件是比較困難的，多數(shù)情況下，這種類型的肝損傷一般在上市后才被識別。臨床實踐證實，一些抗生素（如阿莫西林、克拉維酸、環(huán)丙沙星等）和部分中草藥造成的肝損傷屬于這一類，其主要臨床表現(xiàn)為機體的免疫反應(yīng)，如發(fā)熱、皮疹和骨髓抑制等[9-10]。

1.2 根據(jù)受損傷的靶細胞分型

依據(jù)受損傷的靶細胞類型可將DILI分為3類：肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，臨床病理數(shù)據(jù)表明以肝細胞損傷型最為常見[2]。這種分型由國際醫(yī)學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）根據(jù)R值，R＝[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）實測值/正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/[堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）實測值 / ULN]，將DILI進行如下分型：（1）肝細胞損傷型，ALT≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型，ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型，ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

2 藥物性肝損傷的臨床診斷

由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實驗室指標，DILI的明確診斷仍然存在很大的挑戰(zhàn)性。首先需要明確急性肝損傷的發(fā)生，這通常表現(xiàn)為肝酶的急劇升高[包括血清ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）等]，然后確定肝損傷與藥物的關(guān)系，并排除其他原因，即進行排除性診斷，需與之鑒別診斷的疾病主要包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性肝病、Budd-Chiari綜合征和Wilson病等。因此，詳細了解患者的用藥史，特別是明確具有肝細胞損傷效應(yīng)的藥物應(yīng)用史，對DILI的臨床診斷具有重要意義[11-12]。

目前，CIOMS/ Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）量表是監(jiān)管機構(gòu)、制藥行業(yè)和臨床醫(yī)師使用的唯一經(jīng)過驗證的肝臟特異性量表，并已被專家推薦用于DILI的因果關(guān)系評估。該量表由CIOMS在1989年提出，由以下7個標準組成：藥物暴露和DILI識別之間的時間相關(guān)性、停藥改善率、DILI危險因素、排除其他相關(guān)肝臟疾病、已知藥物潛在肝毒性、再接觸藥物導(dǎo)致肝損傷復(fù)發(fā)以及相關(guān)藥物的潛在影響。這個量表將DILI與藥物相關(guān)可能性分為5級：極可能（Highly probable），>8分；很可能（Probable），6～8分； 可 能（Possible），3～5分；不太可能（Unlikely），1～2分；可排除（Excluded），≤0分[13]。盡管CIOMS/RUCAM量表有積極的臨床應(yīng)用，但它也有相對的局限性，該量表評分復(fù)雜，定義模糊，缺乏嚴格的數(shù)據(jù)來支持要素的選擇和加權(quán)，并且CIOMS/RUCAM量表是在20世紀90年代開發(fā)的，一直沒有較大的更新，不可避免存在一定的時代局限性。因此，盲目地應(yīng)用該量表可能會導(dǎo)致得出錯誤結(jié)論，尤其是在缺乏先例的病例中[14-15]。

目前新興的研究方向主要集中在血清學標志物，有很多學者和機構(gòu)正在進行這方面的努力，比如美國關(guān)鍵路徑研究所的預(yù)測安全檢測聯(lián)盟（Predictive Safety Testing Consortium，PSTC）和歐洲創(chuàng)新藥物計劃（Innovative Medicines Initiative，IMI），正在牽頭探索和驗證新的DILI預(yù)測標志物，他們的研究發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸（microRNA，miRNA，miR）-122、谷氨酸脫氫酶和角蛋白18可能在預(yù)測DILI方面具有一定的實用性，并且與DILI的預(yù)后相關(guān)[12,15]。

3 藥物性肝損傷的肝移植評估

盡早停用可疑的肝損傷藥物是重中之重，懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈，少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為急性肝衰竭或亞急性肝衰竭[11]。由于急性肝衰竭患者具有7 d內(nèi)高死亡風險，一旦出現(xiàn)急性肝衰竭，則應(yīng)將肝移植納入考慮范圍，并且在受者等待名單中處于超緊急狀態(tài)[16]。在不進行移植的情況下，該類患者常見的并發(fā)癥是腹腔積液、感染和晚期腎衰竭，而全身性的感染和腦水腫是無移植死亡的主要原因。因此，肝移植是藥物性急性肝衰竭的重要治療措施[17-18]。

一般來說，當無慢性肝病基礎(chǔ)的患者突然出現(xiàn)急性肝功能異常，如嚴重凝血功能障礙[凝血酶原時間國際標準化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR） >1.5]或任意等級的肝性腦病，則有必要納入肝移植等待名單，盡快行肝移植治療[19]。移植候選人必須迅速確定，并在多學科團隊（肝膽外科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、普通外科醫(yī)師、社會工作者和精神病學家）中進行討論，當決定將患者列入肝移植名單之后，應(yīng)在器官可用時重新進行評估，特別是需要排除不可逆的腦損傷和敗血癥[20]。目前，多種預(yù)測系統(tǒng)已經(jīng)被開發(fā)出來協(xié)助進行緊急肝移植的評估，包括國王學院標準（King’s College criteria，KCC）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）及序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）。

3.1 KCC

1989年由John O’Grady提出的KCC是第1個用于藥物性肝衰竭的移植評分系統(tǒng)，又被稱為急性肝衰竭預(yù)后模型，這也是目前應(yīng)用最廣泛的緊急肝移植受者選擇標準[21]。其數(shù)據(jù)來自于對1973年至1985年588例肝移植受者的回顧性分析，并且隨后在多中心得到了驗證。考慮到對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭和非對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭的自然史存在差異，該標準將二者分開討論。對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭肝移植受者選擇標準為充分液體復(fù)蘇后動脈血pH值<7.3，或滿足以下全部條件：肝性腦病≥3級，血清肌酐>300 μmol/L，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）>100 s。非對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭肝移植受者選擇標準為PT>100 s，或滿足以下任意3項：PT>50 s，膽紅素>1538 μmol/L，年齡<10歲或>40歲，發(fā)生黃疸至發(fā)生肝性腦病的時間>7 d，非甲型或乙型病毒性肝炎、藥物性或其他不確定因素[22]。KCC具有很高的特異性，但由于其低敏感性和陰性預(yù)測價值而飽受詬病。盡管如此，這些易于使用的標準一直優(yōu)于新的評分系統(tǒng)，且仍然是緊急肝移植預(yù)測的基準[22-23]。

3.2 MELD評分

由于KCC預(yù)測急性肝衰竭患者病死率的低敏感性，臨床醫(yī)師一直致力于尋求優(yōu)于KCC的替代方案， MELD評分因此被開發(fā)出來。早期的報道指出，MELD評分在緊急肝移植評估中作為KCC的替代方案具有中等的準確度。然而，雖然MELD評分在預(yù)測急性肝衰竭患者病死率方面比KCC有更高的靈敏度，但它預(yù)測生存的特異度較低[24]。一項薈萃分析表明在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭中使用KCC，在非對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭中使用MELD評分，可能是更加優(yōu)化的選擇，但是KCC和MELD評分在所有情況下都不是最優(yōu)的，因此迫切需要更精確的緊急肝移植評估系統(tǒng)[21]。

3.3 APACHE Ⅱ和SOFA

由于KCC和MELD評分方法年代久遠、缺乏更新，有學者提出了APACHE Ⅱ及SOFA。Cholongitas等[25]分析比較了二者與KCC、MELD評分的診斷效能，發(fā)現(xiàn)SOFA和APACHE Ⅱ的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.79 和0.72，均優(yōu)于KCC和MELD評分（0.65 和0.58）。2016 年，急性肝衰竭研究小組（Acute Liver Failure Study Group，ALFSG） 通 過 分 析 1974例急性肝衰竭患者的臨床資料，歸納了與急性肝衰竭患者21 d非移植存活相關(guān)的5 個關(guān)鍵因素：病因（有利或不利）、肝性腦病分期（輕度或重度）、血管活性藥物（有或無）、入院時PT-INR和總膽紅素水平，并提出了ALFSG預(yù)后指數(shù)，其ROC曲線下面積為0.84，優(yōu)于KCC和MELD 評分[26]。這些新型評分系統(tǒng)的提出，都為緊急肝移植的評估提供了新的方法與途徑。

4 藥物性肝損傷的預(yù)后

肝移植的出現(xiàn)和普及極大地改善了DILI患者的預(yù)后，然而這類患者在肝移植后仍有早期死亡或移植物失功能的風險，特別是在術(shù)后第1年，急性肝衰竭患者移植后1年內(nèi)的病死率仍然高于因慢性肝臟疾病接受肝移植的患者。根據(jù)美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫，急性肝衰竭患者移植后最常見的死亡原因是感染，以及隨之而來的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及多器官衰竭[27]。

4.1 預(yù)后相關(guān)因素

導(dǎo)致DILI肝移植受者高病死率的原因是多方面的，包括受者年齡及身體狀況、高危肝移植、排斥反應(yīng)等。

4.1.1 受者年齡及身體狀況對1987年至2006年UNOS數(shù)據(jù)庫的分析顯示，對乙酰氨基酚、抗結(jié)核藥物、抗癲癇藥物、抗生素和其他藥物所致的藥物性急性肝衰竭患者的1年生存率分別為76%、82%、52%、82%和79%[28]。成人和兒童患者的總體生存率相似，但抗癲癇藥物誘導(dǎo)的低齡患者移植后早期病死率明顯較高，這可能與丙戊酸誘導(dǎo)的高氨血癥引起的嚴重腦病有關(guān)，對肝移植的預(yù)后有不利影響?？偟膩碚f，該研究表明肝移植后早期死亡的獨立預(yù)測因素是18歲前因抗癲癇藥物導(dǎo)致的藥物性急性肝衰竭、依賴生命支持系統(tǒng)及高血清肌酐[28]。

4.1.2 高危肝移植由于急性肝衰竭患者肝移植的緊迫性，高危肝移植（如劈離式肝移植、輔助性肝移植和擴大標準供者肝移植）可能更常見于緊急肝移植，這本身又是移植后早期死亡的危險因素[29]。英國及愛爾蘭一項為期10年、包含5925例患者的多中心隊列研究表明也表明部分高危肝移植對DILI患者的預(yù)后有不良影響[30]。

4.1.3 排斥反應(yīng)一項包含788例肝移植的單中心研究報道顯示，暴發(fā)性肝衰竭作為肝移植的一項適應(yīng)證，本身就是移植術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生中、重度急性細胞性排斥反應(yīng)的獨立預(yù)測因子（P=0.004，比值比=4.05），進一步分析顯示，固有型和特異質(zhì)型肝損傷相關(guān)的急性肝衰竭的排斥反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[31]。

4.2 預(yù)后評估

Hy’s法則對評估DILI的預(yù)后有重要的參考價值，其核心內(nèi)容是當DILI患者出現(xiàn)血清ALT>3 ULN，且血清總膽紅素>2 ULN時，表明患者出現(xiàn)了肝細胞性黃疸，至少有10%的機會發(fā)展為急性肝衰竭，通常提示預(yù)后不良。2009年美國食品和藥品監(jiān)督管理局指南將Hy’ s法則推薦為最準確的預(yù)測藥物性急性肝衰竭的方法[11,28]。

5 小 結(jié)

DILI的嚴重后果是急性肝衰竭，如果不進行肝移植，急性肝衰竭患者的病死率可達80%。何時將急性肝衰竭患者納入肝移植名單是一個重要而艱難的抉擇，一些預(yù)后評分系統(tǒng)（如KCC和MELD評分）已被開發(fā)來幫助臨床醫(yī)師決定哪些患者需要行緊急肝移植，但年代久遠、缺乏更新，一些新型的評分系統(tǒng)如APACHE Ⅱ 及SOFA為肝移植評估提供了新的思路。緊急肝移植作為藥物性急性肝衰竭的重要治療措施，極大地提高了患者的生存率，但這類患者仍存在移植物失功能及早期死亡的風險，1年內(nèi)病死率高于因慢性肝病而行肝移植的患者，因而需要臨床醫(yī)師正確把握肝移植的適應(yīng)證以及制定周密的術(shù)后護理計劃，以提高患者的長期預(yù)后。