兒童肺移植臨床研究進展

李慧星 毛文君

肺移植作為治療兒童終末期肺病的有效手段，可取得與成人受者相似的預后，可以有效延長生存時間、提高生活質(zhì)量。據(jù)國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）統(tǒng)計，截止至2018年6月30日，國際上僅開展2514例兒童肺移植，數(shù)量遠遠不及成人肺移植[1]。近年來隨著肺移植技術的成熟及經(jīng)驗積累，我國已有多家肺移植中心逐步開展兒童肺移植，但總例數(shù)相對較少，發(fā)展較成人肺移植相對緩慢。

1 兒童肺移植的原發(fā)病類型

一般認為受者年齡<17歲的肺移植均可定義為兒童肺移植，兒童肺移植受者多為大齡患兒，但國內(nèi)外肺移植相對成熟的中心正逐漸突破受者的年齡限制，北美地區(qū)開展了數(shù)例嬰兒肺移植[1]。國外兒童肺移植手術原發(fā)病類型，按發(fā)病率依次為囊性纖維化肺病、特發(fā)性肺動脈高壓、間質(zhì)性肺病、閉塞性細支氣管炎、α-抗蛋白酶缺乏癥、艾森曼格綜合征等。國際上，年齡>5歲受者原發(fā)病主要以囊性纖維化肺病為主，1～5歲受者原發(fā)病多為特發(fā)性肺動脈高壓，嬰幼兒肺移植原發(fā)病主要為特發(fā)性肺動脈高壓及肺表面活性物質(zhì)缺乏[2]。而在國內(nèi)，囊性纖維化肺病的發(fā)病率有所下降，兒童肺移植原發(fā)病類型與歐美人群存在差異，按發(fā)病率依次為特發(fā)性肺動脈高壓、閉塞性細支氣管炎、間質(zhì)性肺病等[3]。

囊性肺纖維化是因編碼囊性肺纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)因子蛋白的基因突變導致氣道干燥、黏液稠厚、纖毛清除能力變差，進而出現(xiàn)慢性呼吸衰竭，預后差。囊性肺纖維化患者會出現(xiàn)反復肺部感染，病情進行性加重，需盡早行肺移植評估[4]。兒童特發(fā)性肺動脈高壓病情進展迅速，診斷到死亡的自然病程通常在3年內(nèi)[5]，兒童肺動脈高壓患者出現(xiàn)右心壓力升高或咯血時，提示有猝死風險，應盡早列入肺移植等待名單。兒童間質(zhì)性肺病是以呼吸窘迫和低氧血癥為主要癥狀的疾病，胸部影像學提示彌漫性肺間質(zhì)病變，常因肺表面活性物質(zhì)缺乏引起。新生兒伴有肺表面活性物質(zhì)缺乏，病情往往進展更快、更兇險，是一種致死性疾病，肺移植是唯一的治療手段[6]。需肺移植治療的其他兒童間質(zhì)性肺病包括肺泡毛細血管發(fā)育異常合并肺靜脈移位、新生兒慢性肺病等[7]。閉塞性細支氣管炎是指細支氣管炎癥導致的阻塞性肺病，兒童閉塞性細支氣管炎病因復雜，常與嚴重的病毒感染或支原體感染有關[8]，或繼發(fā)于自身免疫性疾病、吸入性損傷、Stevens-Johnson綜合征、骨髓移植術后等[9]，兒童閉塞性細支氣管炎常進展為呼吸衰竭，也需盡早肺移植治療。

2 兒童供肺的利用及分配

自器官移植開展以來，各移植中心一直致力于提高供者器官利用率，主要從供者維護、灌注系統(tǒng)改進、分配策略優(yōu)化等方面著手。目前國內(nèi)供肺均來源于腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD），由于兒童捐獻難度大、占比低，導致兒童供肺短缺，且各年齡段兒童胸腔體積差異大，兒童受者獲得匹配供肺的條件更為苛刻。利用心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）來擴大供者池有積極意義，根據(jù)新生兒科或兒科重癥監(jiān)護室死亡病例，分別有8%～36%或9%～20%為潛在DCD供者，因此需要更好的社會宣傳、政府引導、醫(yī)院扶持等有效措施增加對供者的利用。

離體肺灌注（ex vivolung perfusion，EVLP）技術可在離體狀態(tài)下精確評估肺功能狀態(tài)并提供修復功能，擴大供肺利用，使部分邊緣供肺經(jīng)修復、評估后安全應用于臨床[10-11]。但受制于高昂的運行成本，EVLP系統(tǒng)未在國內(nèi)普及應用，國內(nèi)個別移植中心已嘗試應用國產(chǎn)化EVLP系統(tǒng)，以滿足更多的供肺灌注需求[12]。

目前國際供肺分配都基于肺源分配評分（lung allocation score，LAS）系統(tǒng)進行分配，根據(jù)肺移植等待列表中受者的預期壽命和肺移植術后1年的預期生存率計算分值，以此決定器官分配優(yōu)先權。我國地域廣闊、人口眾多，已借鑒國際LAS系統(tǒng)，建立了中國人體器官分配與共享計算機系統(tǒng)（China Organ Transplant Response System，COTRS），并增加兒童優(yōu)先原則[13]。

3 兒童肺移植外科手術技術的選擇

由于匹配供肺稀缺，有專家提出了肺減容或肺葉移植的方法，兒童肺移植使用肺減容并不會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率[14]。而緊急情況下，活體肺葉移植亦是一種選擇，適用于年幼或肺腔容積小的兒童，供肺一般分別來自兩名親屬捐獻者的左、右下肺，優(yōu)勢在于手術規(guī)劃有序、供肺質(zhì)量高，可降低術后排斥反應及感染發(fā)生率。近年來肺葉移植在日本發(fā)展迅速，1998年至2019年，日本進行了234例活體肺葉移植，其中15歲以下兒童肺移植占24%，取得了良好的效果，活體肺葉移植術后5、10年生存率（79.0%、64.6%）優(yōu)于常規(guī)尸體肺移植（65.7%、60.3%）[15]。但考慮到對活體供者造成的固有風險，活體肺葉捐獻仍僅是緊急狀態(tài)下的慎重選擇。

由于兒童肺移植受者胸腔小，器官匹配度差，支氣管和血管吻合對于外科醫(yī)師極具挑戰(zhàn)。為保證良好的手術視野、術中輔助應用體外循環(huán)或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等，目前手術切口常選擇橫斷胸骨Clam-shell切口、胸骨正中切口。肺移植具體術式選擇由患兒原發(fā)病、供肺匹配率、心肺衰竭程度等因素決定，隨著肺移植外科技術的成熟，吻合技術問題均可得到妥善解決，允許采用雙肺移植術[16]，為患兒爭取更好的長期生存率及術后肺功能狀態(tài)[17]，如合并心肺功能不全、先天性心臟病、艾森曼格綜合征等情況則需行ECMO或體外循環(huán)輔助完成心肺聯(lián)合移植。ECMO能夠提供術前過渡橋接、術中心肺功能支持[18-19]，降低術后原發(fā)性移植物失功等并發(fā)癥發(fā)生率，在肺移植中逐步替代體外循環(huán)[20]。但肺移植中應用ECMO應做好隨時切換轉(zhuǎn)流模式的準備，切換循環(huán)轉(zhuǎn)流模式的常見原因包括出血和更高的氧合循環(huán)支持需求[21]，合并先天性心臟病需同期手術的患兒，則可直接應用體外循環(huán)作為術中循環(huán)支持，對于肺動脈高壓合并房間隔缺損的患兒，右心室的舒張末高壓在肺移植術后仍會持續(xù)一段時間，不關閉房間隔缺損有利于術后恢復，在肺移植同期不需行房間隔缺損修補術。

4 兒童肺移植術后并發(fā)癥的處理

兒童肺移植術后受者早期死亡原因常為重癥感染、原發(fā)性移植物失功、手術相關并發(fā)癥和多器官衰竭等。感染是兒童肺移植術后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為69%～90%[22]。由于免疫抑制劑的應用，感染的控制尤為困難[23]，兒童肺移植術后極易合并巨細胞病毒及真菌感染，因此術后1年大約有50%的死亡與感染相關[24]。感染的預防及治療可借鑒成人肺移植術后感染管控模式，但對于兒童肺移植術后巨細胞病毒感染的管理，目前全球肺移植中心并沒有統(tǒng)一的策略，國際指南中也沒有專門針對兒童的診療規(guī)范[25]。

慢性移植肺功能障礙（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）是制約肺移植術后長期生存的最主要并發(fā)癥。閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）是CLAD最常見的形式，兒童肺移植術后5年內(nèi)大約37%的存活兒童會合并BOS[26]。在傳統(tǒng)的序貫式雙肺移植術中，氣道血液循環(huán)依賴肺動脈的靜脈血逆行灌注，氣道缺氧被認為是BOS發(fā)生的重要原因[27]。因此支氣管動脈重建技術應運而生，與傳統(tǒng)肺移植技術相比，應用支氣管動脈重建技術的兒童患者，術后氣道缺血的發(fā)生率明顯下降，但BOS的發(fā)生率并沒有明顯下降[28]。迄今尚無有效的方法治療肺移植術后CLAD，可嘗試的治療方法包括調(diào)整三聯(lián)免疫抑制（環(huán)孢素或他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素）方案、應用大環(huán)內(nèi)酯類藥物、全淋巴照射以及體外光分離置換法[29]。終末期移植肺衰竭最終的治療方法是再次肺移植，然而兒童再次肺移植的資料非常有限[30]。美國圣路易斯兒童醫(yī)院肺移植中心提供了再次肺移植的經(jīng)驗，136例兒童肺移植受者中，14例進行了再次肺移植，術后2年的生存率為58%，明顯低于初次肺移植[31]。

5 兒童肺移植的預后

據(jù)ISHLT統(tǒng)計，兒童肺移植術后受者中位生存期為5.4年，其中術后生存時間超過1年的患兒，中位生存期延長至8.9年。肺移植術后早期的“疾病挫敗感”心理狀態(tài)使患兒依從性變差，增加排斥反應發(fā)生的風險，15～19歲年齡段受者相比低齡兒童受者有著更高的病死率[26]，極可能與該年齡段受者心理變化導致依從性下降有關。而便捷的篩查工具可及時發(fā)現(xiàn)患兒免疫抑制劑血藥濃度低下的情況，如發(fā)現(xiàn)確有依從性下降行為，醫(yī)師及家屬可及時提供必要的心理輔導，幫助患兒克服心理障礙。雖然兒童肺移植開展較少，但隨著移植中心經(jīng)驗的積累及圍手術期管理技術的提高，兒童肺移植受者的術后生存率較過去又有質(zhì)的飛躍，并且兒童肺移植受者術后長期生存率與成人相比可能更具優(yōu)勢[32]。歐洲的肺移植中心在兒童肺移植領域也取得了較好的成績，患兒術后1、3、12個月的生存率分別為96.6%、93.1%和82.8%，中位生存期59個月[30]。無錫市人民醫(yī)院2007年12月至2020年8月實施12例兒童肺移植，患兒術后均康復出院，僅1例患兒因氣道狹窄合并感染于術后半年死亡，其余均存活至投稿日[33]。

6 小 結(jié)

隨著肺移植技術的發(fā)展成熟，兒童肺移植的開展逐漸增多。兒童肺移植的適應證主要為特發(fā)性肺動脈高壓、間質(zhì)性肺病、囊性肺纖維化等，EVLP、肺葉移植、體外生命支持等先進技術在兒童肺移植中逐步推廣應用，借鑒成人肺移植的處理經(jīng)驗，兒童肺移植的手術技術、圍手術期處理、術后管理日臻完善，總體生存率得到了很大提高。但我國兒童肺移植開展數(shù)量少，尚無符合我國國情的兒童肺移植指南出臺，也缺乏某些關鍵技術如國產(chǎn)化ECMO、EVLP臨床應用等。我國的兒童肺移植處于起步階段，相關研究較少，需要各方努力，推動我國兒童肺移植的發(fā)展。