兒童腎移植術后供者特異性抗體的產(chǎn)生及其影響

陳剛

近幾年來，我國的兒童腎移植發(fā)展迅速，年實施例數(shù)僅次于美國，位居世界第二。雖然在移植例數(shù)上增長迅速，但由于絕大多數(shù)兒童腎移植都是在近幾年內(nèi)完成的，移植腎的長期存活方面還缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)。成人腎移植術后新生供者特異性抗體（de novodonor specific antibody，dnDSA）的產(chǎn)生及其介導的慢性排斥反應是影響移植腎長期存活的重要危險因素[1-2]。兒童的免疫系統(tǒng)與成人相比具有一定差異，因而兒童腎移植術后dnDSA的產(chǎn)生可能與成人有所不同。本文將就兒童免疫系統(tǒng)的特點、兒童腎移植術后供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）的產(chǎn)生特點及其對預后的影響做一述評。

1 兒童免疫系統(tǒng)的特點

從出生到成年，人的免疫系統(tǒng)會發(fā)生顯著的改變，如循環(huán)中的T細胞和B細胞亞群的絕對計數(shù)和百分比以及其他免疫學特征發(fā)生緩慢而持續(xù)的演化，這個過程中同種異體免疫反應性會逐漸增加。在兒童時期，從胸腺產(chǎn)生的初始T細胞在T細胞組成中占主導地位。而在成人時期，由于胸腺的萎縮及持續(xù)的抗原刺激，記憶性T細胞的占比越來越大。

在同種異體免疫反應性方面，兒童的免疫系統(tǒng)與成人相比具有以下特點：（1）T細胞效應功能較低，共刺激分子配體CD40L表達水平較低，T細胞效應以輔助性T細胞（helper T cell，Th）2型免疫反應占優(yōu)勢（外周血中Th2類細胞因子水平較高，而Th1類細胞因子水平較低）；（2）成熟的巨噬細胞較少，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ類分子（如DR）表達水平降低，共刺激分子（如CD40、CD80、CD86等）表達水平較低；（3）HLA反應性B細胞較少，成熟的B細胞數(shù)量較少，CD19、CD38、HLA-DR等表面分子的表達水平較低，產(chǎn)生抗HLA抗體的能力減弱；（4）成熟的樹突狀細胞（dendritic cell，DC）較少，表面分子CD40、CD86、CD44、CD123、CD11c及HLA-DR等表達水平較低[3]。這些免疫學特點說明與成人相比，兒童的免疫系統(tǒng)還不太成熟，可能在移植術后更不容易發(fā)生細胞性或體液性排斥反應。

2 兒童腎移植術后DSA的產(chǎn)生及影響

雖然理論上兒童受者的免疫系統(tǒng)不夠成熟，腎移植術后產(chǎn)生dnDSA的風險可能低于成人受者。但有研究報道，成人腎移植術后6～10年內(nèi)產(chǎn)生dnDSA的累積發(fā)生率為15%～30%[4-5]；而接受初次腎移植的兒童受者在隨訪1～5年內(nèi)產(chǎn)生dnDSA的發(fā)生率高達19%～38%[6-10]，說明兒童受者在實際情況下可能比成人更容易產(chǎn)生dnDSA。筆者所在醫(yī)院近10年完成186例兒童腎移植，近期對移植腎功能正常的兒童受者進行了橫斷面DSA篩查，目前收集到的74例受者血清中，12例產(chǎn)生dnDSA，發(fā)生率為16%。與成人類似，兒童受者產(chǎn)生的dnDSA也主要是針對不匹配的供者HLA Ⅱ類分子，尤其是DQ位點。

因長期隨訪的病例有限，兒童腎移植術后dnDSA的產(chǎn)生對預后的影響尚缺乏多中心、大樣本的研究報道。雖然產(chǎn)生dnDSA并不代表移植腎的功能會很快受到影響，部分受者的移植腎功能甚至還可以在相當長的時間內(nèi)保持穩(wěn)定或正常，但是總體而言，dnDSA對預后還是存在顯著的負面影響。根據(jù)目前的一些單中心報道，產(chǎn)生dnDSA的兒童腎移植受者在隨訪期間總體具有更高的血清肌酐水平，更低的腎小球濾過率，更高的急、慢性抗體介導的排斥反應（antibody-mediated rejection，AMR）發(fā)生率以及移植腎失功風險[6,8-9,11]。且dnDSA與慢性AMR密切相關[12-14]。因此，需要對兒童腎移植受者定期檢測DSA，盡早發(fā)現(xiàn)并及時處理有利于改善預后。

3 兒童腎移植術后DSA產(chǎn)生的危險因素

在成人腎移植中，dnDSA產(chǎn)生的危險因素主要包括既往的急性細胞性排斥反應、免疫抑制不足（包括服藥依從性不高） 以及HLA Ⅱ類位點不匹配等[15-16]。兒童腎移植術后dnDSA產(chǎn)生的危險因素雖缺乏大樣本量的研究報道，但也可能與上述危險因素有關，同時還具有其自身的特殊性。

3.1 兒童受者相比成人更易出現(xiàn)免疫抑制不足

兒童受者在服用免疫抑制劑方面具有以下特點：（1）術后早期較易出現(xiàn)病毒感染，導致免疫抑制劑在短期內(nèi)被動減量[17-18]；（2）由于糖皮質激素（激素）的長期使用嚴重影響兒童的生長發(fā)育，因此兒童腎移植術后常采用無激素免疫抑制方案[19]；（3）兒童受者在服用抗代謝類免疫抑制劑方面，常因出現(xiàn)骨髓抑制而被迫減少藥物劑量，甚至不少兒童僅能耐受極低劑量的抗代謝藥物，而這種低維持劑量被報道是兒童受者產(chǎn)生dnDSA的危險因素[20]；（4）青春期兒童受者服藥的依從性較差，常導致免疫抑制劑的藥物暴露量不夠，出現(xiàn)免疫抑制不足的情況[21-22]。上述這些因素可能是兒童腎移植術后急性排斥反應及dnDSA發(fā)生率不低于甚至高于成人受者的主要原因。我們在臨床實踐中常常見到兒童腎移植術后發(fā)生急性細胞性排斥反應同時或稍后發(fā)生AMR的病例，外周血中能檢測到較高水平的DSA。因此，避免免疫抑制不足所致的急性排斥反應也是預防兒童腎移植術后dnDSA產(chǎn)生的關鍵策略之一。

3.2 兒童腎移植的供受者HLA配型往往錯配較多

我國兒童腎移植不同于美國，供腎來源主要為死亡后兒童器官捐獻[23-25]。得益于“兒童供腎優(yōu)先分配給兒童受者”的現(xiàn)行器官分配政策，兒童尿毒癥患者的平均等待時間遠遠短于成人。由于國內(nèi)各腎移植中心兒童等待者數(shù)量總體較少，供腎分配時的選擇余地小，因此很難做到對供受者HLA匹配度的嚴格要求。從目前情況看，我國兒童腎移植的供受者HLA配型往往錯配較多，這也是容易發(fā)生急性排斥反應及產(chǎn)生dnDSA的重要原因。國外有研究證實，HLA的epitope或eplet錯配數(shù)較多與兒童腎移植術后dnDSA產(chǎn)生顯著相關[26-28]。因此，還是需要更加重視兒童腎移植的供受者HLA配型[29-30]。

4 小結與展望

總之，兒童受者的免疫系統(tǒng)雖然發(fā)育不夠完善，但由于免疫抑制劑使用及供受者HLA配型方面的特點，腎移植術后dnDSA的產(chǎn)生風險并不亞于成人。dnDSA的產(chǎn)生會增加AMR的發(fā)生率，對移植腎功能造成急性或慢性的不良影響，是移植腎遠期失功的重要危險因素。未來我們需要進一步優(yōu)化適合于兒童的移植后維持免疫抑制方案、提高患兒的依從性，并重視兒童腎移植的供受者HLA配型，從而盡可能降低dnDSA的產(chǎn)生風險，促進移植腎的長期存活。