兒童腎移植受者的免疫抑制管理

趙聞雨 朱有華

腎移植是兒童終末期腎病的首選治療方法，隨著近年來器官分配政策、外科手術(shù)技術(shù)、免疫抑制劑和圍手術(shù)期治療等方面的不斷進(jìn)步，兒童腎移植日漸成熟。對于腎移植受者來說，免疫抑制治療是預(yù)防排斥反應(yīng)和維持移植腎長期存活的關(guān)鍵，然而兒童在生理、心理、器官功能、免疫狀態(tài)以及藥物代謝等方面具有不同于成人的特點，相應(yīng)的在其免疫抑制管理方面亦有不同于傳統(tǒng)成人腎移植的特殊之處。本文對兒童腎移植受者的免疫抑制管理進(jìn)行闡述。

1 兒童腎移植受者免疫抑制治療的特點

1.1 免疫系統(tǒng)

與成人相比，兒童免疫系統(tǒng)的特點表現(xiàn)為：（1）幼稚T細(xì)胞較多，抗原特異性T細(xì)胞較少，T細(xì)胞表面共刺激信號配體CD40L表達(dá)較低；（2）外周輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）2細(xì)胞因子高表達(dá)，而Th1細(xì)胞因子低表達(dá)，表現(xiàn)為Th2偏態(tài)性免疫；（3）成熟的B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞較少。而這些特點均有利于兒童腎移植受者獲得較好的預(yù)后[1]。

1.2 藥物代謝動力學(xué)

兒童由于正處于快速生長發(fā)育階段，其藥物代謝動力學(xué)與成人有著較大差異，如兒童回腸較短，且吸收面積小，體內(nèi)藥物表觀分布容積較成人大。此外，嬰幼兒脂肪含量低于成人，環(huán)孢素和西羅莫司等脂溶性藥物不能充分與之結(jié)合，可能導(dǎo)致血漿中游離藥物濃度增高。而嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大，水脂比例大于成人，他克莫司等水溶性藥物在細(xì)胞外液被稀釋，如果按體質(zhì)量給藥，則可能導(dǎo)致藥物在血漿中的濃度較成人低。

在藥物代謝方面，細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4/5作為環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司最主要的代謝酶，其表達(dá)亦隨著兒童生長發(fā)育而顯著變化。如CYP3A4的表達(dá)在出生時很低，6～12個月齡時增長到成人的50%，并在兒童早期達(dá)到峰值，隨后在青春期恢復(fù)到成人水平[2]。因此，與大齡兒童和成人相比，低齡兒童受者的藥物清除率更高，藥物半衰期更短，因而需要更短的給藥間隔或更高的免疫抑制劑劑量（每單位體表面積或體質(zhì)量）以達(dá)到與成人相似的藥物暴露量。此外CYP3A4/5的基因多態(tài)性也會顯著影響兒童受者的藥物代謝，如表達(dá)CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3（快代謝型）的患兒往往需要給予更高劑量的他克莫司[3]。

2 兒童腎移植受者免疫抑制劑的選擇

2.1 免疫誘導(dǎo)治療

目前，兒童腎移植中常用的免疫誘導(dǎo)治療方案與成人類似，一般為糖皮質(zhì)激素（激素）聯(lián)合淋巴細(xì)胞清除性抗體或非清除性抗體。

2.1.1 淋巴細(xì)胞清除性抗體目前抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）是兒童免疫誘導(dǎo)治療中最常用的淋巴細(xì)胞清除性抗體，包括兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rATG）和抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白（ATG-F）兩種。美國兒童腎移植受者中，約60%接受ATG免疫誘導(dǎo)治療[4]。而為了在減少排斥反應(yīng)的同時降低感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率，減少ATG的累積劑量是目前的趨勢[5]。目前，在兒童免疫誘導(dǎo)治療中ATG的常規(guī)給藥方案為：每劑1.5 mg/kg，應(yīng)用4劑，累積劑量6 mg/kg[6-7]。此外，近期研究顯示小劑量ATG（累積劑量≤4.5 mg/kg）方案可以取得與常規(guī)劑量方案類似的療效[8]。

阿侖單抗（alemtuzumab）則是一種針對CD52的人源化單克隆抗體，可以快速清除T細(xì)胞、B細(xì)胞、粒細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，且療效可持續(xù)數(shù)月之久。幾項小樣本的兒童腎移植研究已證實了阿侖單抗在誘導(dǎo)治療中的有效性和安全性[6,9]。

2.1.2 淋巴細(xì)胞非清除性抗體巴利昔單抗（baliximab）作為一種白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2受體拮抗劑，是目前唯一批準(zhǔn)用于免疫誘導(dǎo)治療的淋巴細(xì)胞非清除性抗體。研究表明，在低免疫風(fēng)險的兒童受者中，巴利昔單抗的免疫誘導(dǎo)治療效果與ATG類似，但不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險較低[10]。使用巴利昔單抗作為兒童免疫誘導(dǎo)治療的推薦給藥方案為：體質(zhì)量<35 kg，每劑10 mg，體質(zhì)量≥35 kg，每劑20 mg，分別在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第4日給予1劑。

2.2 免疫維持治療

目前大多數(shù)的兒童腎移植受者仍采用傳統(tǒng)的三聯(lián)免疫維持治療方案，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）+抗增殖類藥物+激素。

2.2.1 CNI類藥物環(huán)孢素和他克莫司作為臨床廣泛應(yīng)用的兩種CNI類藥物，在預(yù)防排斥反應(yīng)和移植腎長期存活方面的效果類似，但他克莫司在不良反應(yīng)方面要優(yōu)于環(huán)孢素。因此，目前兒童腎移植中一般首選他克莫司作為基礎(chǔ)免疫抑制劑[4]。

由于兒童他克莫司的清除率高于成人，因此需要高于成人的劑量才能達(dá)到相同的血藥濃度[11]。兒童腎移植受者的他克莫司口服起始劑量一般為0.2～0.3 mg/（kg·d），分2次口服，術(shù)后1個月內(nèi)血藥濃度維持在10～15 ng/mL。一般兒童年齡越小，按體質(zhì)量計算所需他克莫司的劑量越大。對于部分術(shù)后早期出現(xiàn)進(jìn)食困難或藥物腸道吸收障礙的患兒，可先給予24 h 持續(xù)靜脈輸注他克莫司 [0.05 mg/（kg·d）]，以快速提升藥物濃度，隨后再轉(zhuǎn)換為口服治療。此外，目前還有適合嬰幼兒使用的顆粒劑型可供臨床選擇[12]。近年來，他克莫司緩釋膠囊的臨床應(yīng)用也逐漸增多，與常規(guī)劑型相比，其在血藥濃度的穩(wěn)定性和改善受者依從性方面具有獨特的優(yōu)勢，常規(guī)劑型向緩釋劑型轉(zhuǎn)換時一般按照日劑量1∶1.2的比例進(jìn)行[13]。

2.2.2 抗增殖類藥物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）是目前臨床應(yīng)用的最主要抗增殖類藥物。研究顯示，在相同的劑量下兒童MPA的曲線下面積（area under the curve，AUC）大于成人，且MPA更易在兒童引起胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)[14]，但對于是否應(yīng)常規(guī)監(jiān)測MPA的血藥濃度目前尚無定論。

除MPA外，咪唑立賓（mizoribine）也是臨床常用的一種抗增殖類藥物，目前主要在日本等東亞國家使用。雖然與MPA相比，常規(guī)劑量咪唑立賓的免疫抑制效果稍弱，但其具有骨髓抑制作用輕、胃腸道不良反應(yīng)小和感染發(fā)生率低的獨特優(yōu)勢。日本的一項研究表明，咪唑立賓可安全有效地應(yīng)用于兒童腎移植受者[15]。

2.2.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑目前臨床應(yīng)用的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑主要包括西羅莫司和依維莫司，由于mTOR抑制劑會引起高脂血癥、高血壓、蛋白尿和傷口愈合不良等不良反應(yīng)，特別是會影響兒童的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，因此一般不作為兒童腎移植的一線免疫抑制劑。目前，mTOR抑制劑一般與低劑量CNI聯(lián)用，僅用于慢性移植腎腎病患兒的挽救性治療[16]。

2.2.4 共刺激阻斷劑貝拉西普（belatacept）是一種選擇性共刺激阻斷劑，其通過阻斷T細(xì)胞表面CD28受體與抗原提呈細(xì)胞表面的CD80和CD86配體結(jié)合，進(jìn)而阻止T細(xì)胞的活化和增殖。貝拉西普可最大限度地避免CNI腎毒性，且每月僅需靜脈輸注1次，可顯著提高受者的依從性。然而，貝拉西普會增加受者罹患移植后淋巴組織增生性疾病的風(fēng)險，因此僅被批準(zhǔn)用于愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血清陽性受者，但低齡兒童受者的EBV血清陽性率較低[17]，這極大限制了貝拉西普在兒童腎移植受者中的應(yīng)用。

3 兒童腎移植受者的激素減撤

激素的長期應(yīng)用會引起高血壓、血脂異常、骨質(zhì)代謝異常和心血管疾病等諸多不良反應(yīng)，特別是會對兒童的生長發(fā)育產(chǎn)生不利影響[18-19]。因此，近十幾年來兒童腎移植受者的激素減撤一直是研究的熱點。目前兒童腎移植中的激素減撤方案有3種：無激素或早期激素減撤、中期激素減撤和晚期激素減撤。其中無激素或早期激素減撤是指腎移植術(shù)后7 d內(nèi)的激素減撤，目前該方案已獲得多方肯定。研究表明，在采用免疫誘導(dǎo)治療和基于他克莫司、 MPA的免疫維持治療的情況下，無激素或早期激素減撤方案可顯著改善患兒的生長發(fā)育狀況，且不會增加排斥反應(yīng)和移植物丟失的風(fēng)險[20]。但需注意的是，激素在預(yù)防IgA腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化等免疫性疾病復(fù)發(fā)方面具有潛在作用，因此在此類原發(fā)病復(fù)發(fā)高危兒童受者中施行激素減撤方案需慎重[21]。

4 兒童腎移植受者的免疫監(jiān)測

免疫抑制劑在預(yù)防排斥反應(yīng)的同時，也存在著骨髓抑制、肝腎毒性、增加感染及腫瘤風(fēng)險等問題，因此在免疫抑制過度和免疫抑制不足之間實現(xiàn)個體化平衡至關(guān)重要[22-23]。然而，維持這一微妙的平衡對于臨床移植科醫(yī)師來說往往是一項艱巨的挑戰(zhàn)，目前臨床一般通過治療藥物監(jiān)測對腎移植受者的免疫抑制治療進(jìn)行個體化調(diào)整[24]。然而由于兒童腎移植受者存在著較大的個體差異，獲得治療窗內(nèi)的血藥濃度并不總是能同時兼顧預(yù)防排斥反應(yīng)和防治感染，因此，臨床迫切需要對兒童腎移植受者的免疫抑制強度進(jìn)行準(zhǔn)確評估。目前已有多種潛在的診斷方法和生物標(biāo)志物可用于兒童腎移植受者的免疫狀態(tài)評估，如淋巴細(xì)胞亞群分析、供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）檢測、細(xì)環(huán)病毒（torque teno virus，TTV）載量檢測、γ-干擾素釋放試驗、CD4+T細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷含量檢測以及病毒特異性T細(xì)胞檢測等[25]。然而這些方法在兒童腎移植受者免疫監(jiān)測中的作用還有待于進(jìn)一步的研究來證實。

5 兒童腎移植受者的用藥依從性管理

兒童腎移植受者的用藥依從性一般較差，不依從率可達(dá)到30%～70%[26]，特別是兒童受者進(jìn)入青春期后，與同齡人社會交往中的疏遠(yuǎn)感和差異感往往會造成焦慮和抑郁，進(jìn)而影響服藥的自我管理，青春期兒童的不依從率可達(dá)到低齡兒童的3倍[27]。兒童腎移植受者的用藥不依從往往會導(dǎo)致免疫抑制不足，進(jìn)而引起DSA的產(chǎn)生和排斥反應(yīng)的發(fā)生。研究顯示，依從性每降低10%，移植失敗和受者死亡的風(fēng)險就會增加8%[28]。用藥不依從已成為繼排斥反應(yīng)和感染之后導(dǎo)致移植腎丟失的第三大原因，而影響兒童腎移植受者用藥依從性的因素較多，包括受者年齡、認(rèn)知功能、社會心理狀況、藥物不良反應(yīng)、家庭功能和社會支持等[29-30]。針對這些因素，可根據(jù)兒童腎移植受者的具體情況采取如改善受者認(rèn)知、加強心理支持、增加服藥提醒、優(yōu)化給藥方案、鼓勵家長參與等多種措施以提高兒童腎移植受者的用藥依從性，從而使兒童順利過渡到成人后的正常生活，并改善長期預(yù)后。

6 小 結(jié)

總之，在臨床工作中應(yīng)根據(jù)不同年齡階段兒童腎移植受者的特點，有針對性地選擇合適的免疫抑制劑并制定個體化的免疫抑制方案，同時需加強兒童腎移植受者的免疫監(jiān)測，不斷優(yōu)化給藥方案，以實現(xiàn)藥物療效與不良反應(yīng)之間的平衡。此外，還應(yīng)通過多種措施提高兒童腎移植受者的用藥依從性，以改善兒童腎移植的長期預(yù)后。