非小細(xì)胞肺癌化療前后血清糖類抗原125、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、可溶性程序性死亡配體1水平變化及其與療效關(guān)系研究

趙 鵬，劉 冬，蘭 飛，劉紅崗，張 卉，康艷霞

(1.西安大興醫(yī)院腫瘤血液科，陜西 西安 710016;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科，陜西 西安 710038；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院胸外科，陜西 西安 710038；4.涇陽(yáng)縣醫(yī)院內(nèi)科，陜西 涇陽(yáng) 713700)

非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌80%左右。與小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)比較，NSCLC腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分裂速度相對(duì)更慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移也相對(duì)更晚，但因肺癌早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，5年生存率較低，僅為30%～40%[1]。當(dāng)前臨床治療晚期肺癌主要采用以全身化療為主的綜合治療，如何及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估化療療效對(duì)后續(xù)治療策略的制定至關(guān)重要。實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)是臨床評(píng)價(jià)實(shí)體腫瘤治療療效的重要方式，但RECIST是基于影像學(xué)檢查手段，不僅難以完全反映化療真實(shí)療效，且存在滯后性[2]。腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤疾病的臨床診治、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估方面的臨床價(jià)值已相對(duì)明確[3-4]。血清糖類抗原(Carbohydrate antigen，CA)125[5]、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)[6]、可溶性程序性死亡配體1 (Soluble programmed death ligand-1，sPD-L1)[7]均是臨床常見(jiàn)的腫瘤血清標(biāo)志物，但不同研究報(bào)道的CA125、MMP-9、sPD-L1對(duì)療效的預(yù)測(cè)效能，尤其是截?cái)嘀挡槐M相同，加之多數(shù)為回顧性研究，存在一定混雜因素影響。鑒于此，本研究分析NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平變化及其與療效的關(guān)系，以期為NSCLC患者化療療效評(píng)估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年1月在醫(yī)院接受順鉑+依托泊苷(EP)化療的NSCLC患者95例為研究對(duì)象，其中男性73例，女性22例；年齡42～72歲，平均(55.47±8.33)歲；有吸煙史69例；根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)第7版分期，Ⅲa期29例，Ⅲb期21例，Ⅳ期45例；腺癌61例，鱗癌34例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，IASLC第7版分期Ⅲa-Ⅳ期，并有影像學(xué)、病理學(xué)等檢查結(jié)果佐證；首次接受化療；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；臨床資料完整，可滿足研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并NSCLC以外的良惡性腫瘤疾??；已完成化療周期<4個(gè)；不耐受化療。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(第202203-106號(hào))，符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)準(zhǔn)則。

1.2 化療方法及療效判定 所有患者均接受全身化療，化療方案為順鉑+培美曲塞?；熎陂g常規(guī)接受止嘔、水化等對(duì)癥處理，按1周/次頻率接受血常規(guī)、肝腎功能復(fù)查，并及時(shí)處理各種并發(fā)癥?；?個(gè)周期后參照RECIST[9]將臨床療效分完全緩解(CR)、疾病進(jìn)展(PD)、部分緩解(PR)及疾病穩(wěn)定(SD)，以疾病控制反映療效(CR、PR、SD判定為疾病控制)。

1.3 血清CA125、MMP-9、sPD-L1檢測(cè) 所有患者均在化療前與化療后(化療2個(gè)周期后)采集外周血，30 min內(nèi)以2000 r/min離心10 min，取上清液-70 ℃保存?zhèn)溆谩?yīng)用羅氏診斷公司cobase 801電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒(批號(hào)：20180908、20190814、20191211)檢測(cè)血清CA125，應(yīng)用Bio-Rad公司的酶標(biāo)儀及上海臻科生物科技的ELISA試劑盒檢測(cè)MMP-9(試劑盒批號(hào)：20181027、20191104)和sPD-L1水平(試劑盒批號(hào)：20180920、20190506)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平；比較不同療效患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平；分析NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平與化療療效的關(guān)系；分析 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較 見(jiàn)表1?；熀驨SCLC患者血清CA125、MMP-9水平較化療前顯著下降(均P<0.05)，sPD-L1水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

表1 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較

2.2 不同療效NSCLC患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較 見(jiàn)表2。95例NSCLC患者中，PR 25例，SD 50例，PD 20例。不同療效NSCLC患者化療前CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)?；熀驪R和SD患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平較化療前下降，PD組血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平較化療前上升(均P<0.05)。

表2 不同療效NSCLC患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較

2.3 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平與療效的關(guān)系 見(jiàn)表3。以化療療效(疾病控制)為因變量(是=1，否=0)，以化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1為協(xié)變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示化療后CA125、MMP-9、sPD-L1是NSCLC患者化療療效的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。

表3 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平與療效的關(guān)系

2.4 化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值 見(jiàn)表4。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NSCLC患者化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對(duì)化療療效均有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

表4 化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

肺癌是具高發(fā)病率、高病死率的惡性腫瘤疾病，其中50%肺癌患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是此類患者獲得生存的重要手段。及時(shí)、準(zhǔn)確地對(duì)化療療效進(jìn)行評(píng)估是制定臨床治療策略的關(guān)鍵。血清腫瘤標(biāo)志物作為肺癌輔助診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的重要手段，其在肺癌療效評(píng)估中的臨床價(jià)值也一直是臨床研究熱點(diǎn)[10]。

CA125是臨床常見(jiàn)的血清腫瘤標(biāo)志物。作為腫瘤糖類抗原，健康人血清中幾乎不表達(dá)CA125，一旦組織出現(xiàn)惡變或腫瘤浸潤(rùn)引起組織結(jié)構(gòu)破壞時(shí)可釋放入血，研究[11]已證實(shí)其在惡性腫瘤疾病患者血清中呈異常高水平。本研究顯示治療后NSCLC患者CA125水平較治療前明顯下降，但按療效分組，PR、SD患者治療后CA125較治療前明顯下降，而PD患者治療后CA125則較治療前顯著上升。Logistic回歸分析也顯示治療后CA125是NSCLC患者化療療效的獨(dú)立影響因素之一。這與田德全等[12]的報(bào)道結(jié)論相似，均提示CA125可作為肺癌患者療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其報(bào)道CA125預(yù)測(cè)肺癌患者PR的敏感度為96.4%，特異度僅為28.6%，與本研究有差異。本研究以39.19 U/ml為CA125的截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)化療患者療效的敏感度為95.71%，特異度為72.00%。造成研究差異的主要原因可能為，田德全等的報(bào)道以PR為狀態(tài)變量，而本研究以疾病控制反映療效，狀態(tài)變量包含SD患者。由此可見(jiàn)，CA125雖可作為NSCLC患者化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但因不同研究療效標(biāo)準(zhǔn)、狀態(tài)變量設(shè)置等存在差異，不同研究所報(bào)道的CA125預(yù)測(cè)效能也不盡相同，仍有待充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)持續(xù)補(bǔ)充及完善。

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)家族成員，在胃癌、肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤疾病中均呈高表達(dá)狀態(tài)，參與多種惡性腫瘤疾病的進(jìn)展[13-14]。王自全等[15]報(bào)道，NSCLC患者化療后血清MMP-9水平較治療前明顯下降，認(rèn)為MMP-9下降程度與其化療反應(yīng)呈正相關(guān)。本研究顯示MMP-9在NSCLC患者化療前后也呈相同變化趨勢(shì)，化療后患者M(jìn)MP-9較治療前明顯下降，PR、SD患者治療后MMP-9較治療前明顯下降，而PD患者治療后MMP-9則較治療前顯著上升，Logistic回歸分析也顯示治療后MMP-9是NSCLC患者化療療效的獨(dú)立影響因素之一。而ROC曲線分析則顯示以465.78 pg/ml為截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)NSCLC患者療效的敏感度、特異度分別為98.57%、76.00%。

研究[16-17]顯示，PD-L1在腫瘤組織中呈異位上調(diào)表達(dá)狀態(tài)，程序性死亡受體1(PD-1)/PD-L1通路可減弱T細(xì)胞活化并抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。PD1/PD-L1通路已成為肺癌的免疫治療靶點(diǎn)，甚至已被應(yīng)用于NSCLC以外的惡性腫瘤疾病。趙寧等[18]報(bào)道，sPD-L1與NSCLC患者TNM分期有密切關(guān)聯(lián)。而sPD-L1是PD-L1在體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的存在形式之一，可與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合后導(dǎo)致T細(xì)胞失活，從而對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用[19]。田浩等[20]報(bào)道，NSCLC患者血清sPD-L1水平要明顯高于健康人群，且其報(bào)道疾病進(jìn)展期的NSCLC患者化療后sPD-L1較治療前明顯上升，而疾病緩解期患者sPD-L1較治療前明顯下降，認(rèn)為sPD-L1上升可作為NSCLC患者化療預(yù)后不良的潛在血清指標(biāo)。本研究顯示，NSCLC患者治療后sPD-L1較治療前未見(jiàn)明顯下降，但PR、SD患者治療后sPD-L1較治療前明顯下降，而PD患者治療后的sPD-L1則較治療前顯著上升，且Logistic回歸分析也顯示治療后sPD-L1是NSCLC患者化療療效的獨(dú)立影響因素之一。ROC曲線分析也顯示，以2.23 ng/ml為sPD-L1的截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)NSCLC化療療效的敏感度、特異度分別為85.71%、88.00%。

綜上所述，NSCLC患者化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平不僅與化療療效存在密切關(guān)聯(lián)，并可作為化療療效的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。