血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、新飽食分子蛋白-1水平對(duì)2型糖尿病患者并發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退癥的預(yù)測(cè)價(jià)值

宋圓華，劉 霞，李 禎，曹靜雯，張彥利，魚天英

(榆林市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，陜西 榆林 719000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種常見的基礎(chǔ)疾病，在所有糖尿病患者中占比超過90%。流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，我國(guó)成年人中T2DM發(fā)病率已達(dá)10.4%，且60歲以上老年人中該病發(fā)病率已超過20%，給我國(guó)的發(fā)展造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。T2DM可損害多種臟器組織，研究[2]顯示其是亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱亞臨床甲減)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)系數(shù)約2.93。另有報(bào)道[3]顯示，亞臨床甲減發(fā)病率為4%～9%，在T2DM患者中則可高達(dá)10.2%～12.02%。T2DM患者一旦并發(fā)亞臨床甲減，可增加臨床治療難度，還可提高心血管病、視網(wǎng)膜病變等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)可促進(jìn)血小板活化因子生成，誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，可參與亞臨床甲減、冠心病等的發(fā)生[4-5]。新飽食分子蛋白-1(Nesfatin-1)則是一種神經(jīng)多肽，與機(jī)體脂肪含量、體重、胰島素抵抗等均有關(guān)，且有研究[6]證實(shí)在T2DM并發(fā)亞臨床甲減患者中其水平偏低。據(jù)此推測(cè)，Lp-PLA2水平升高和Nesfatin-1水平降低可能與T2DM并發(fā)亞臨床甲減有關(guān)，且兩者很可能能夠預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的概率。但關(guān)于上述問題仍需進(jìn)一步探討、驗(yàn)證。故此，本研究選取178例T2DM患者，并招募160例健康志愿者對(duì)上述問題進(jìn)行探討，以期為T2DM患者防控此類并發(fā)癥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2020年2月收治的T2DM患者178例和健康志愿者160例，分別納入研究組和對(duì)照組。研究組男性94例，女性84例；年齡27～70歲，平均(58.98±10.40)歲，中位年齡56歲；體重指數(shù)(BMI)16.8～27.9 kg/m2，平均(23.45±3.58)kg/m2；T2DM病程為初診至12年，平均(8.14±1.75)年，中位病程5年。對(duì)照組男性84例，女性76例；年齡25～69歲，平均(59.15±10.24)歲，中位年齡56歲；BMI 18.0～25.0 kg/m2，平均(23.28±3.51)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究組均確診為T2DM患者[7]，對(duì)照組均為招募的健康志愿者；兩組受試者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有T2DM相關(guān)并發(fā)癥者，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等；近2周內(nèi)接受可能影響血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平方案治療者；合并其他類型內(nèi)分泌疾病者，如多囊卵巢綜合征等；有甲狀腺疾病史或手術(shù)史者；有其他類型可能影響本研究結(jié)果的疾病者，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高血壓、急性心肌梗死等；惡病質(zhì)者；精神障礙或不方便跟蹤隨訪者；妊娠期或哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：201901-002)。

1.2 研究方法

1.2.1 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平檢測(cè)：研究組在納入研究后的次日(開始治療前)抽取空腹靜脈血3 ml，對(duì)照組均為體檢健康人群且所用檢測(cè)樣本均為體檢時(shí)抽取空腹靜脈血的剩余樣本。以3500 r/min、10 cm離心半徑經(jīng)臺(tái)式離心機(jī)處理10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和雙抗體夾心法檢測(cè)血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平，其中人Lp-PLA2、Nesfatin-1水平檢測(cè)試劑盒(批號(hào)：20180612、20180807)均購(gòu)自武漢優(yōu)爾生物工程，儀器為美國(guó)Beck-man Coulter公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.2 研究組治療方法及并發(fā)亞臨床甲減判斷標(biāo)準(zhǔn)：研究組均參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》實(shí)施常規(guī)降糖治療，包括飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物療法等。通過門診和電話方式隨訪1年，亞臨床甲減發(fā)生與否參照《糖尿病并發(fā)癥治療》中的標(biāo)準(zhǔn)[8]判定。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平；②比較隨訪1年后并發(fā)與未并發(fā)亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平；③分析T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的影響因素；④分析血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平對(duì)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中任一項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)亞臨床甲減發(fā)生即認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測(cè)發(fā)生，兩項(xiàng)指標(biāo)均預(yù)測(cè)亞臨床甲減未發(fā)生方認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測(cè)未發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較 見表1。研究組隨訪期間有2例患者自然死亡，1例轉(zhuǎn)院，1例失訪，5例出現(xiàn)其他類型并發(fā)癥(2例并發(fā)糖尿病腎病，1例并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變，1例并發(fā)糖尿病足，1例并發(fā)冠心病)，均從本研究中剔除。研究組血清Lp-PLA2水平高于對(duì)照組， Nesfatin-1水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較(ng/ml)

2.2 并發(fā)與未并發(fā)亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較 見表2。169例T2DM患者隨訪1年內(nèi)共有29例并發(fā)亞臨床甲減，發(fā)生率為17.16%。并發(fā)亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2水平高于未并發(fā)者，Nesfatin-1低于未并發(fā)者(均P<0.05)。

表2 并發(fā)與未并發(fā)亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較(ng/ml)

2.3 T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減影響因素分析 見表3。Logistic多元回歸分析表明，血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清Nesfatin-1水平是其保護(hù)因素(均P<0.05)。

表3 T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減影響因素Logistic多元回歸分析

2.4 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平對(duì)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的預(yù)測(cè)價(jià)值 見表4。ROC曲線分析顯示，血清Lp-PLA2、Nesfatin-1兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的靈敏度高于單項(xiàng)預(yù)測(cè)(χ2=7.961、6.692，均P<0.05)，AUC也高于單項(xiàng)預(yù)測(cè)(Z=2.358、2.036，均P<0.05)，但特異度與單項(xiàng)預(yù)測(cè)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.729、0.000，均P>0.05)。

表4 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平對(duì)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

T2DM由于糖代謝紊亂可影響機(jī)體整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使亞臨床甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[9-11]。本研究中亞臨床甲減的發(fā)生率為17.16%，稍低于李恒等[12]報(bào)道的18.1%，而高于Ozair等[13]報(bào)道的10.5%，可能為所選患者的病情、治療措施、降糖治療配合度、隨訪時(shí)間等差異所致。但是本研究與上述相關(guān)報(bào)道均可表明T2DM可增加亞臨床甲減的發(fā)生率。另有報(bào)道[14]指出，T2DM合并亞臨床甲減患者相較于單純T2DM患者可顯著增加糖尿病慢性腎臟疾病、糖尿病心血管病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等不良事件的發(fā)生率。故探討T2DM并發(fā)亞臨床甲減的危險(xiǎn)因素及準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)方法具有至關(guān)重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組血清Lp-PLA2水平高于對(duì)照組，而血清Nesfatin-1水平低于對(duì)照組，提示在T2DM患者中血清Lp-PLA2水平偏高，而Nesfatin-1水平偏低，且在并發(fā)亞臨床甲減的患者中更甚。Lp-PLA2屬于一種白細(xì)胞衍生酶，主要在炎癥反應(yīng)過程中釋放，可通過水解低密度脂蛋白產(chǎn)生促炎作用，可參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展，還可影響腎臟、甲狀腺等器官組織功能。有研究[15]指出，Lp-PLA2屬于一種特異性心血管炎癥標(biāo)志物，而T2DM患者由于高血糖應(yīng)激可引發(fā)血清TSH水平升高和心血管炎癥反應(yīng)，且血清TSH水平升高在心血管炎癥反應(yīng)病變過程中有十分重要的作用，故推測(cè)血清Lp-PLA2水平升高與T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減關(guān)系緊密。Nesfatin-1可由下丘腦表達(dá)的核組蛋白2發(fā)生特異性反應(yīng)生成，被認(rèn)為是一種飽食分子，不僅能夠抑制食欲，控制體重，還可影響胰島素抵抗[16]。研究[17]顯示，胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵，且T2DM患者中存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，再加上甲狀腺容易受到高糖毒性的影響，進(jìn)而可增加亞臨床甲減的發(fā)生率，故推測(cè)在T2DM患者中胰島素抵抗與亞臨床甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)?？紤]到胰島素抵抗與血清Nesfatin-1水平呈強(qiáng)烈相關(guān)性，因此血清Nesfatin-1水平也與T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的危險(xiǎn)因素，而Nesfatin-1水平是其保護(hù)因素，與既往研究[18-20]和上述分析相符。ROC曲線分析顯示，血清Lp-PLA2與Nesfatin-1水平聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的效能高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，其原因可能為：前者主要是通過糖代謝紊亂所致的炎癥反應(yīng)影響亞臨床甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，后者主要是通過影響胰島素抵抗和對(duì)甲狀腺的毒性影響亞臨床甲減的發(fā)生，兩者作用途徑不同，因此兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減可減少漏診，提高預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，T2DM患者血清Lp-PLA2水平偏高，Nesfatin-1水平偏低，且并發(fā)亞臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)高。并發(fā)亞臨床甲減的T2DM患者血清Lp-PLA2水平更高，Nesfatin-1水平更低。血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的危險(xiǎn)因素，血清Nesfatin-1水平則是其保護(hù)因素，建議積極采取有效措施調(diào)節(jié)兩者水平以降低亞臨床甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，血清Lp-PLA2水平聯(lián)合Nesfatin-1水平預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)亞臨床甲減的效能高，建議加強(qiáng)對(duì)T2DM患者上述指標(biāo)的監(jiān)控和管理，以降低亞臨床甲減的發(fā)生率。