腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期胃癌療效及安全性分析

王浩南，曹 軍

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤外科，陜西 西安 710061；2.西安醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 西安 710068)

根據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2016年全國胃癌(Gastric cancer，GC)新發(fā)病例約39.6萬例，病死數(shù)約28.8萬例，均位列第3位，僅次于肺癌和肝癌[1]。我國的胃癌患者具有發(fā)現(xiàn)晚、診斷晚、治療晚的特點(diǎn)，盡管新發(fā)病例逐年下降，病死數(shù)仍在升高，其中初次就診的胃癌患者已發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移者約占15%～50%，經(jīng)手術(shù)切除后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移者約占35%～50%[2]。對于已經(jīng)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為已不符合手術(shù)適應(yīng)證，推薦根治性化療、姑息治療等治療方法。

近年來，隨著對惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移認(rèn)識(shí)的逐漸深入，研究[3-4]認(rèn)為腹膜轉(zhuǎn)移屬于局域性病變，適用于腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(Cytoreductive surgery，CRS)聯(lián)合術(shù)中和(或)術(shù)后腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)。根據(jù)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞對溫度耐受的敏感度不同以及腫瘤熱化療協(xié)同效應(yīng)的原理，HIPEC技術(shù)最早由Spratt等在1980年提出。HIPEC能有效增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制其增殖和遷移，更徹底地清除術(shù)后殘留微小病灶[5]，有效降低了胃癌的腹膜復(fù)發(fā)率。因此，HIPEC治療已逐漸成為胃腸道腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移綜合治療的一項(xiàng)新的選擇策略。

盡管HIPEC在腹膜轉(zhuǎn)移癌的治療中已獲得相當(dāng)廣泛的認(rèn)可和臨床應(yīng)用，圍繞該技術(shù)的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行，部分研究者的回顧性研究支持HIPEC治療可顯著降低患者1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率[6-8]的觀點(diǎn)。而國際腹膜表面惡性腫瘤協(xié)作組的數(shù)項(xiàng)研究階段性成果[9-11]表明，經(jīng)HIPEC治療的患者的總體生存獲益、并發(fā)癥發(fā)生率與未經(jīng)HIPEC治療者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對于HIPEC治療是否可為胃癌患者帶來生存獲益，目前尚無確定性結(jié)論[12]。因此，本研究通過分析79例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，研究胃癌根治術(shù)后聯(lián)合HIPEC綜合治療的安全性和有效性，為進(jìn)展期胃癌的治療提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年7月至2018年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤外科并接受手術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌患者79例為研究對象，均已經(jīng)病理檢查確診，隨機(jī)分為觀察組(36例)和對照組(43例)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為胃癌；年齡18～75歲；影像分期在ⅡB期以上，或術(shù)中探查可見腫瘤原發(fā)灶分期為T4以上，同時(shí)存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；接受胃癌根治術(shù)或CRS術(shù)，達(dá)到R0或R1切除者；術(shù)中腹膜腫瘤指數(shù)(PCI)小于15；患者及家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有嚴(yán)重心血管慢性疾病或身體不耐受化療者；已發(fā)生肝、肺、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；卡氏(KPS)評分小于70分者；術(shù)前已行新輔助化療者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者手術(shù)關(guān)腹前置入熱灌注管，一般放置 4 根管交叉置管，盆底的2根引流管自上腹部穿刺而出，肝腎隱窩與肝脾隱窩的2根引流管自下腹部穿刺而出，從而完成置管。

1.2.1 觀察組：根據(jù)患者意愿使用BRTRGⅡ型熱灌注治療系統(tǒng)或RLH2000B型熱化療灌輸機(jī)。從術(shù)后第1天起，每天或隔天給予熱灌注治療1次，每次給予43 ℃ 0.9%氯化鈉溶液4000 ml，共熱灌注治療4～5次。第2次熱灌注治療加用奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字J201150117)200 mg，第4次治療加用多西他賽(國藥準(zhǔn)字H220103)80～120 mg。灌注速度600 ml/min，持續(xù)1 h。治療期間密切關(guān)注患者心率、血壓、氧合等生命體征指標(biāo)。

1.2.2 對照組：術(shù)后不進(jìn)行腹腔熱灌注治療。所有患者術(shù)后3～4周開始均按指南規(guī)律化療6～8周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 圍手術(shù)期指標(biāo)：包括術(shù)后首次排氣時(shí)間、住院天數(shù)、手術(shù)并發(fā)癥(如梗阻、吻合口瘺、切口感染等)、化療相關(guān)不良反應(yīng)(如消化道癥狀、骨髓抑制等)

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物：術(shù)前及化療6周期后分別檢測胃腸腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)。

1.3.3 胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及患者生存情況：術(shù)后1年內(nèi)，通過門診復(fù)查及電話隨訪，結(jié)合影像學(xué)檢查(胸部、上腹部CT等)，統(tǒng)計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及患者生存情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較 見表2。觀察組腹痛、骨髓抑制、消化道癥狀占比高于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較

2.2 兩組患者CEA、CA199水平比較 見表3。兩組患者術(shù)前CEA、CA199水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)?；?周期后，觀察組CEA水平低于對照組(P<0.05)，CA199水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者CEA、CA199水平比較(U/ml)

2.3 兩組患者胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較 見表4。術(shù)后1年內(nèi)，觀察組患者吻合口、原發(fā)灶、腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)占比低于對照組(P<0.05)，肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及病死率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表4 兩組患者胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較[例(%)]

3 討 論

單純的胃癌D2根治術(shù)或CRS術(shù)無法徹底清除局部晚期患者腹腔內(nèi)可能存在的微小轉(zhuǎn)移病灶，而HIPEC將靶病灶微環(huán)境溫度升高至42 ℃左右的有效治療溫度，能引起腫瘤細(xì)胞凋亡，減少對體細(xì)胞的損傷[11]，同時(shí)將含有化療藥物的熱灌注液注入患者體內(nèi)并進(jìn)行熱循環(huán)，以實(shí)現(xiàn)腹腔局部病灶直接與藥物接觸的目的，通過化療藥物的吸收和滲透，清除組織間殘存的脫落腫瘤細(xì)胞，并通過門脈系統(tǒng)和腹膜腔淋巴系統(tǒng)回流，降低肝臟及淋巴系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能[12]。

本研究中，術(shù)后觀察組患者骨髓抑制、腹痛、消化道癥狀占比顯著高于對照組，但對圍手術(shù)期手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率并無顯著影響。奧沙利鉑常見不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、胃腸道癥狀，而多西他賽常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，提示這些并發(fā)癥癥狀差異主要來源于奧沙利鉑和多西他賽的不良反應(yīng)。經(jīng)對癥處理后，HIPEC引起的不良反應(yīng)均可有效緩解。與對照組相比，HIPEC并未顯著影響兩組患者的首次通氣時(shí)間和平均住院天數(shù)，客觀說明了該技術(shù)具有相當(dāng)?shù)呐R床安全性，并未引起3級或以上的臨床不良反應(yīng)，且不增加吻合口瘺、切口感染、腸梗阻等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并未對患者的術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生明顯的不良影響。

經(jīng)HIPEC治療后，化療結(jié)束時(shí)觀察組CEA水平顯著低于對照組。CEA作為具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要存在于癌細(xì)胞膜表面及胞質(zhì)內(nèi)蛋白合成轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞器，與腫瘤細(xì)胞惡性程度相關(guān)[13-14]，在胃癌中陽性率約85%，這表明HIPEC可能對于進(jìn)展期胃癌患者的化療具有一定協(xié)同增益作用，有效控制和降低了癌細(xì)胞的增殖。而CA199與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與其在胃癌患者中陽性率較低(僅為30%)有關(guān)[15]。CA199主要表達(dá)于細(xì)胞膜，通常與消化道炎癥、梗阻因素有關(guān)，在胰腺癌的表達(dá)和預(yù)后評估中具有重要意義。CEA和CA199的術(shù)前、化療后變化暗示了HIPEC治療可能在一定程度上對細(xì)胞水平癌癥細(xì)胞合成、增殖、分化能力具有抑制作用。腫瘤切除后，總體而言，解除了腫瘤局部梗阻、炎癥因素，兩組患者CA199的血清水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

術(shù)后1年內(nèi)，觀察組腫瘤局部復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，說明經(jīng)手術(shù)聯(lián)合HIPEC治療后，原發(fā)灶及腹膜轉(zhuǎn)移灶均得到了有效的控制，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病死率與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究[16]表明，約40%的胃癌患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，HIPEC治療作為局部治療，對于已發(fā)生的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移微小病灶并無確切有效的治療效果。結(jié)合國內(nèi)外多項(xiàng)研究的Meta分析[17]提示HIPEC對進(jìn)展期胃癌患者的遠(yuǎn)期生存率可能影響不大，但短期內(nèi)接受HIPEC治療者的無進(jìn)展生存時(shí)間可獲得顯著收益。歐洲的PROGIGE7試驗(yàn)[18]對結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的病例進(jìn)行了CRS聯(lián)合HIPEC治療，熱灌注期間合并使用奧沙利鉑和氟尿嘧啶，患者1年生存率和5年生存率比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PCI亞組是獨(dú)立的預(yù)后不良相關(guān)因素[19]，在PCI為11～15分的亞組分析中，HEPIC治療具有顯著的生存獲益，提示腹膜轉(zhuǎn)移的病灶數(shù)量、主治醫(yī)師的減瘤操作對患者的預(yù)后具有一定影響，中度腹膜轉(zhuǎn)移的病例可能通過HIPEC技術(shù)獲得生存收益[20]，這也與本研究中所觀察到的臨床現(xiàn)象相符。

綜上所述，本研究提示了胃癌根治術(shù)聯(lián)合HIPEC技術(shù)，協(xié)同術(shù)后輔助化療可在不引起嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，安全、有效地改善進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)后生存狀態(tài)，降低血清CEA水平，減少術(shù)區(qū)局部復(fù)發(fā)率。由于本研究存在單中心研究、樣本量較小、觀察時(shí)間較短等不足之處，結(jié)論可能存在偏倚，有待更進(jìn)一步的前瞻性、多中心、長時(shí)間、隨機(jī)對照臨床研究的驗(yàn)證。