外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值對患兒急性髓系白血病療效及預后的評估價值

李 妍，張合成，王國鋒，范朋凱

(1.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院血液病研究室，河南 鄭州 450002；2.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院燒傷整形科，河南 鄭州 450002)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是髓系原始細胞惡性增殖的疾病，受環(huán)境因素及細胞遺傳因素的影響[1-3]。兒童抵抗能力弱，易受環(huán)境因素影響，急性髓系白血病中約一半為兒童，患兒克隆性白血病細胞大量增殖，抑制造血功能，并侵襲其他非造血器官，臨床可出現(xiàn)出血、感染、器官損傷等癥狀，嚴重威脅患兒生存[4-5]。患兒預后轉(zhuǎn)歸受耐藥、并發(fā)癥的影響，目前臨床上缺乏靈敏的預后標志物，因此尋找預后標志物對指導AML患兒的治療具有重要意義。機體炎癥與免疫狀態(tài)也可影響AML患兒的預后[6]，中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是評估炎癥的常見指標，在多種腫瘤的預后中具有判定價值[7-8]。淋巴細胞與單核細胞比值(Lymphocyte to monocyte ratio，LMR)可反映腫瘤微環(huán)境狀態(tài)[9]。本研究猜測NLR、LMR可反映AML患兒的預后狀態(tài)，據(jù)此展開研究，以期為AML患兒的預后指導提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年5月期間在本院接受治療的AML患兒97例為AML組，其中男性45例，女性52例；年齡9～12歲，平均(10.52±0.51)歲。病例納入標準：符合AML診斷標準[10]；均為初治患兒；監(jiān)護人知情同意。排除標準：合并其他器官惡性腫瘤；術前3個月接受免疫抑制劑治療；存在嚴重感染。另選取同期體檢健康兒童90例為對照組，其中男性46例，女性44例；年齡9～12歲，平均(10.44±0.59)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法 患兒均參照文獻[10]中方案進行治療，初診時及治療1個療程后采集空腹靜脈血，記錄中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)和單核細胞計數(shù)，并計算NLR和LMR。對照組兒童取體檢時空腹靜脈血進行血常規(guī)檢測并進行相應記錄與計算。其中，NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)×100%，LMR=淋巴細胞計數(shù)/單核細胞計數(shù)×100%。治療后隨訪患兒3年(截至2022年5月31日)，記錄患兒此期間無復發(fā)生存時間，即患兒經(jīng)治療1個療程后療效為完全緩解(CR)(療效標準參照文獻[11])至緩和復發(fā)或任何原因致患兒死亡時間，統(tǒng)計無復發(fā)生存率。

1.3 觀察指標 比較兩組初診時實驗室指標，包括白細胞計數(shù)(WBC)、NLR、LMR、血紅蛋白和血小板計數(shù)；比較AML患兒初診時與治療1個療程后NLR、LMR水平；分析NLR、LMR水平與AML患兒臨床特征及實驗室指標的相關性；比較不同NLR、LMR水平AML患兒短期療效；分析治療1個療程后NLR、LMR水平與AML患兒預后的關系。

2 結(jié) 果

2.1 兩組初診時實驗室指標比較 見表1。與對照組相比，AML組患兒WBC、NLR水平升高，LMR、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平降低(均P<0.05)。

表1 兩組初診時實驗室指標比較

2.2 AML患兒初診時與治療1個療程后NLR、LMR水平比較 見表2。與初診時相比，治療1個療程后AML患兒NLR水平降低，LMR水平升高(均P<0.05)。

表2 AML患兒初診時與治療1個療程后NLR、LMR比較

2.3 NLR、LMR水平與AML患兒臨床特征及實驗室指標相關性分析 見表3。以初診時NLR平均值6.87將AML患兒分為NLR高表達組與NLR低表達組，以初診時LMR表達平均值33.58將患兒分為LMR高表達組與LMR低表達組，分析結(jié)果表明NLR、LMR水平與AML患兒性別、年齡、WBC、血紅蛋白、血小板計數(shù)無相關性(均P>0.05)。

表3 NLR、LMR水平與AML患兒臨床特征及實驗室指標的相關性

2.4 不同NLR、LMR水平AML患兒短期療效比較 見表4。97例患兒治療1個療程后CR者78例，CR率80.4%。NLR低表達組CR率高于NLR高表達組，LMR高表達組CR率高于LMR低表達組(χ2=4.178、5.070，均P<0.05)。

表4 不同NLR、LMR水平AML患兒短期療效比較[例(%)]

2.5 NLR、LMR水平與AML患兒預后關系分析 治療1個療程后，對CR患兒隨訪結(jié)果顯示，3年無復發(fā)生存率為39.74%(31/78)。其中，NLR高表達組無復發(fā)生存率為21.21 %(7/33)，NLR低表達組無復發(fā)生存率為53.33 %(24/45)，前者低于后者(Log-Rank χ2=19.647，P<0.05)；LMR高表達組無復發(fā)生存率為53.19 %(25/47)，LMR低表達組無復發(fā)生存率為13.35%(6/31)，前者高于后者(Log-Rank χ2=28.762，P<0.05)。

3 討 論

AML患兒以化療為主，但經(jīng)化療獲得緩解的患兒仍會部分復發(fā)并難以治療，預后較差，且缺乏明確的預后標志物，因此尋找AML預后標志物，對患兒進行合理的預后評估，有助于及時預警，延長患兒預后生存期。

影響AML患兒的預后因素較多，機體炎癥反應與免疫狀態(tài)的不同與惡性腫瘤的發(fā)展密切相關[12]，可影響患兒預后情況。史麗峰等[13]研究顯示，感染性肺炎新生兒血清IL-6水平升高，且有預測患兒預后情況的潛能。易志鋼等[14]研究顯示，狼瘡性腎炎合并肺部感染患者血清miR-155水平與患者預后密切相關，miR-155是與免疫相關的miRNA。

中性粒細胞來源于骨髓，具有趨化作用和吞噬作用，其水平升高可提示急性感染，可反映腫瘤的炎癥反應[15]。淋巴細胞是機體免疫系統(tǒng)的重要組成，執(zhí)行幾乎全部機體免疫功能，對腫瘤細胞具有免疫監(jiān)視能力，淋巴細胞減少會導致及時監(jiān)控并清除腫瘤細胞的能力減弱，影響患兒預后，增加患兒復發(fā)風險[16]。NLR可反映腫瘤炎性反應與機體抗腫瘤免疫之間的平衡狀態(tài)，在上尿路上皮癌[7]、上皮性卵巢癌[17]等癌癥中可作為預后評估因子。本研究中，與對照組相比，AML組患兒NLR水平升高，經(jīng)治療1個療程后，其水平降低，提示NLR水平與患兒發(fā)病及治療反應有一定聯(lián)系，能反映患兒治療狀態(tài)。治療前NLR水平與治療1個療程后的CR率具有相關性，NLR低表達組CR率較NLR高表達組高，3年預后隨訪發(fā)現(xiàn)NLR高表達組無復發(fā)生存率低于NLR低表達組，提示高NLR預示著患兒預后差，檢測NLR水平有助于患兒療效評估及預后判斷。

單核細胞是骨髓來源抑制細胞，在腫瘤的免疫逃逸中發(fā)揮關鍵作用，可通過巨噬細胞釋放的血管內(nèi)皮生長因子促進腫瘤血管生長，可反映腫瘤細胞存活的微環(huán)境[18]。LMR反映患者免疫狀態(tài)，在腫瘤患者預后評估中發(fā)揮作用。朱太崗等[19]研究顯示，LMR與骨髓瘤患者多發(fā)性骨髓瘤骨病分級呈負相關，LMR低表達患者3年生存率低于LMR高表達患者，是患者預后的影響因素，可為患者個性化治療及預后評估提供幫助。林樟萍等[20]研究顯示，LMR低水平是影響淋巴瘤患者預后的獨立危險因素。本研究中，AML患兒LMR水平低于對照組，提示AML患兒免疫水平失常，促腫瘤生長因素增強，腫瘤抑制因素減弱，因此LMR水平降低。經(jīng)1個療程治療后，AML患兒LMR水平升高，提示LMR水平可反映患兒治療療效。以患兒初診時LMR水平的平均值33.58為截斷值，并以此作為短期療效、長期預后的分層依據(jù)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LMR高表達組CR率高，LMR低表達組3年無復發(fā)生存率低于LMR高表達組，即LMR表達水平低者易復發(fā)及死亡，需按時復查，及早治療，其有望成為AML患兒評估預后的生物標志物。

綜上所述，AML患兒外周血NLR高表達，LMR低表達。它們對患兒療效及長期預后具有良好的評估價值。但本研究由于樣本量的限制，可能造成結(jié)果偏倚，下一步將擴大樣本量進行驗證。