新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染輕型及無癥狀患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間影響因素分析

呂艷紅，劉朵朵，李 佳

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032；2.西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院，陜西 西安 710004)

新型冠狀病毒肺炎在2019年12月湖北武漢爆發(fā)，疫情逐漸蔓延至全國(guó)其他地區(qū)，主要以呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播為主，其高致病性、高傳染性嚴(yán)重影響人們的日常生活。而自2021年11月首次在南非檢測(cè)到新型冠狀病毒奧密克戎變異株以來，其成為目前在世界范圍內(nèi)的主要流行毒株[1]，傳播迅速，隱匿性強(qiáng)，以無癥狀感染及輕癥居多。2022年3月底，該毒株的迅速傳播導(dǎo)致上海市出現(xiàn)大規(guī)模疫情，感染人數(shù)累計(jì)超60萬人次。我國(guó)學(xué)者[2]研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染者20%合并糖尿病，15%合并高血壓，15%合并心血管疾病。對(duì)我國(guó)早期大流行數(shù)據(jù)分析顯示，糖尿病、高血壓會(huì)增加包括死亡在內(nèi)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生[3]。由此可見，無論是糖尿病還是高血壓患者均為新型冠狀病毒感染的高危人群，考慮可能與血管內(nèi)皮受損、免疫應(yīng)激等原因有關(guān)。

針對(duì)無癥狀感染者及輕型患者，我國(guó)開創(chuàng)的方艙醫(yī)院隔離治療模式在武漢、吉林等大規(guī)模疫情爆發(fā)時(shí)起到了關(guān)鍵作用[4]。此次上海疫情播散迅速、廣泛，為有效扼制疫情進(jìn)一步蔓延，快速解決輕癥及無癥狀患者的收治壓力，上海國(guó)家會(huì)展中心被快速改建成方艙醫(yī)院，開展床位高達(dá)46712張，是全國(guó)最大的方艙醫(yī)院，共收治輕型和無癥狀患者17萬余人次。目前針對(duì)大型方艙醫(yī)院救治奧密克戎變異株感染的患者數(shù)據(jù)較少，且針對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間影響因素的分析報(bào)道也并不多見。本研究對(duì)醫(yī)療隊(duì)工作的上海國(guó)家會(huì)展中心方艙醫(yī)院收治的新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染輕型及無癥狀患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素，并采用傾向性評(píng)分匹配法(Propensity score matching，PSM)來減少偏倚，著重探討合并糖尿病、高血壓對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2022年4月9日至5月22日本醫(yī)療隊(duì)負(fù)責(zé)的新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染輕型及無癥狀患者19156例為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)；轉(zhuǎn)運(yùn)至國(guó)家會(huì)展中心方艙醫(yī)院的核酸篩查陽性的無癥狀感染者或輕型患者，經(jīng)方艙醫(yī)院隔離治療連續(xù)2次核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間至少間隔24 h)后出院；患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整者；臨床分型不正確者。本研究已通過中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)倫理審查報(bào)告，倫理審查文號(hào)：ChiECRCT20220121。

1.2 研究方法 收集來自上海國(guó)家會(huì)展中心改建成的方艙醫(yī)院內(nèi)患者的住院病例和流調(diào)信息，以上信息由系統(tǒng)后臺(tái)統(tǒng)一提取，提供給方艙醫(yī)院醫(yī)療隊(duì)成員。本研究采集的患者資料包括一般資料、疫苗接種史、基礎(chǔ)疾病史、核酸篩查陽性時(shí)間、住院時(shí)間、核酸篩查轉(zhuǎn)陰時(shí)間等，然后對(duì)以上資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 觀察指標(biāo) 比較不同核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間患者臨床資料；分析核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素；根據(jù)是否合并糖尿病及高血壓將患者分為無糖尿病和糖尿病組、無高血壓組和高血壓組，比較傾向性評(píng)分匹配(PSM)前后無糖尿病組和糖尿病組、無高血壓組和高血壓組一般資料，并分析糖尿病、高血壓與新型冠狀病毒肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 不同核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間患者臨床資料比較 見表1。19156例患者按核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間分為A組(14316例，10 d內(nèi)核酸轉(zhuǎn)陰)和B組(4840例，10 d后核酸轉(zhuǎn)陰)。兩組性別、年齡、臨床癥狀、接種疫苗情況，以及是否合并高血壓、糖尿病及其他疾病比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者臨床資料比較[例(%)]

2.2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間影響因素分析 見表2。Logistic單因素及多因素回歸分析表明：年齡越大，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間越長(zhǎng)，尤其是年齡>66歲患者時(shí)間更長(zhǎng)；與女性相比，男性核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長(zhǎng)；有臨床癥狀的患者(輕型患者)以及患有高血壓、糖尿病、腦部疾病和心臟疾病的患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間均延長(zhǎng)；接種疫苗患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較未接種短(均P<0.05)。

表2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間影響因素Logistic回歸分析

2.3 PSM前后無糖尿病組和糖尿病組患者一般資料比較 見表3、4。匹配前無糖尿病組和糖尿病組患者性別、年齡、合并高血壓、接種疫苗及有臨床癥狀等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。為進(jìn)一步減少不同協(xié)變量引起的偏倚，采用基于Logistic回歸的PSM，將年齡、性別、合并高血壓、有臨床癥狀、接種疫苗等因素納入，通過鄰近匹配法(卡鉗值為0.2)將無糖尿病組和糖尿病組進(jìn)行1∶1匹配，兩組分別有502例患者成功匹配，兩組在以上協(xié)變量間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD<0.1)，表明各協(xié)變量在組間均衡分布。通過PSM后，發(fā)現(xiàn)糖尿病新型冠狀病毒肺炎患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為了避免選擇偏差，我們根據(jù)傾向得分采用逆概率加權(quán)(IPTW)等方法對(duì)傾向評(píng)分進(jìn)行了額外調(diào)整，匹配后分析結(jié)果與Logistic回歸分析結(jié)果相似。

表3 PSM前后無糖尿病組和糖尿病組患者一般資料比較[例(%)]

表4 傾向性評(píng)分分析糖尿病患者與新型冠狀病毒肺炎患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)性

2.4 PSM前后無高血壓組和高血壓組患者一般資料比較 見表5、6。匹配前無高血壓組和高血壓組患者性別、年齡、合并糖尿病、接種疫苗及有臨床癥狀等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。為進(jìn)一步減少不同協(xié)變量引起的偏倚，采用基于Logistic回歸的PSM，將年齡、性別、合并糖尿病、有臨床癥狀、接種疫苗等因素納入，通過鄰近匹配法(卡鉗值為0.2)將無高血壓組和高血壓組進(jìn)行1∶1匹配，兩組分別有1272例患者成功匹配，兩組在以上協(xié)變量間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD<0.1)，表明各協(xié)變量在組間均衡分布。通過PSM后，發(fā)現(xiàn)高血壓也是新型冠狀病毒肺炎患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為了避免選擇偏差，我們根據(jù)傾向得分采用IPTW等方法對(duì)傾向評(píng)分進(jìn)行了額外調(diào)整，匹配后分析結(jié)果與Logistic回歸分析結(jié)果相似。

表5 PSM前后無高血壓組和高血壓組患者一般資料比較[例(%)]

表6 傾向性評(píng)分分析高血壓患者與新型冠狀病毒肺炎患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)性

3 討 論

本研究選擇在上海國(guó)家會(huì)展中心大型方艙醫(yī)院治療的19156例新型冠狀病毒肺炎無癥狀患者或輕型患者進(jìn)行分析，探尋影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了混雜因素后，年齡越大，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間越長(zhǎng)；性別與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間也存在一定關(guān)聯(lián)性，男性人群轉(zhuǎn)陰時(shí)間較女性延長(zhǎng)。雖然臨床尚無明確研究提示年齡與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的關(guān)聯(lián)，但較多研究[5-6]提示年齡與新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重程度存在正相關(guān)，年齡越大，重癥概率越高，考慮與存在更多潛在疾病相關(guān)。這些結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致，因?yàn)橐话闱闆r下患者年齡越大，機(jī)體免疫力越差，存在基礎(chǔ)疾病的可能性也較多。性別差異在核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的關(guān)聯(lián)上目前不明確，本研究男性轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長(zhǎng)可能與男性樣本數(shù)量較多有關(guān)，需要更多研究進(jìn)一步探討性別差異的影響原因。另外，本研究顯示合并臨床癥狀患者(即輕癥患者)有2582例，其中主要臨床癥狀以咳嗽、咳痰、鼻塞、肌肉酸痛、發(fā)熱、頭暈、乏力為主，少數(shù)合并嗅、味覺減退，這些臨床特點(diǎn)均與輕型患者典型表現(xiàn)一致[7]。而且，輕癥患者較無癥狀感染者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)符合臨床常規(guī)，通過臥床休息、藥物治療等可得到有效緩解。

自疫情全球肆虐以來，為遏制疫情的蔓延，2020年底新型冠狀病毒疫苗獲得緊急授權(quán)并開始投入使用，期待通過疫苗接種預(yù)防疾病感染，降低重癥感染病例及減弱疾病的傳染性。研究[8-9]提示新型冠狀病毒疫苗對(duì)目前流行的多種病毒株均有效。2021年5月廣州爆發(fā)了疫情，在接種我國(guó)研制的疫苗后統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，接種1劑者疫苗有效性為13.8%，未達(dá)到保護(hù)作用，而接種2劑者疫苗有效性則達(dá)到59.0%，有保護(hù)作用[10]。本研究顯示，接種疫苗患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較未接種者短，這與以上研究結(jié)果一致，因此接種疫苗能夠起到保護(hù)作用。當(dāng)然，疫苗安全性也一直是疫苗接種者的最大顧慮，從新型冠狀病毒疫苗接種后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況來看，不良反應(yīng)主要集中在過敏性皮疹、血管性水腫和急性嚴(yán)重過敏反應(yīng)上[11]。即便疫苗存在一定的不良反應(yīng)，但從眾多的臨床研究上看，新型冠狀病毒疫苗接種確實(shí)是疫情防控的有效措施，能夠降低感染率，改善新型冠狀病毒感染者的住院及病死率。

影響新型冠狀病毒肺炎患者痊愈的因素，除了前述的年齡、疫苗接種情況以外，本研究發(fā)現(xiàn)合并心腦血管疾病，特別是糖尿病、高血壓這類慢性疾病，會(huì)使得核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)。而隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程，糖尿病、高血壓這類慢性疾病發(fā)病率也在逐漸上升，因此控制這類慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展能夠改善新型冠狀病毒肺炎的預(yù)后。雖然目前鮮有研究提示心腦血管疾病對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響，但大量研究[12-13]顯示，心腦血管病史會(huì)影響新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度，并導(dǎo)致臨床并發(fā)癥的發(fā)生。研究[12]提示，40%新型冠狀病毒肺炎患者合并心腦血管疾病。本研究中，合并心腦血管疾病的患者有1860例，占總病例數(shù)的9.6%，較既往報(bào)道略低。其中，合并高血壓占所有合并癥的59.98%(1292/2154)，合并糖尿病占所有合并癥的23.31%(502/2154)。對(duì)高血壓、糖尿病這兩種疾病進(jìn)行PSM后，提示高血壓和糖尿病均為新型冠狀病毒肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lippi等[14]報(bào)道，高血壓可能與高達(dá)2.5倍的致死性新型冠狀病毒肺炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，特別是老年人群。另外，有研究[15]指出，合并1種以上基礎(chǔ)疾病的患者數(shù)量高達(dá)46.4%，其中10%合并糖尿病，危重癥患者中合并糖尿病患者的比例達(dá)22.2%。冠狀病毒可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)與靶細(xì)胞結(jié)合，而ACE2由肺、腸、腎和血管的上皮細(xì)胞表達(dá)[16]。在使用ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)治療的1型或2型糖尿病患者中，ACE2表達(dá)顯著增加。高血壓患者也使用ACE抑制劑和ARB治療，這也導(dǎo)致ACE2表達(dá)上調(diào)[17]。因此，使用ACE2藥物治療的高血壓或糖尿病患者新型冠狀病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，且發(fā)展為重癥新型冠狀病毒肺炎的可能性更大。另外，高血壓患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，研究[18]表明重癥新型冠狀病毒肺炎患者的癥狀與內(nèi)皮功能障礙緊密聯(lián)系，在病毒致病中發(fā)揮了重要作用。高血壓患者重癥肺炎概率增高也可能是導(dǎo)致核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)的因素之一。目前認(rèn)為，新型冠狀病毒肺炎發(fā)病機(jī)制還與細(xì)胞免疫功能下降、免疫失調(diào)和炎癥風(fēng)暴等因素參與有關(guān)[19]。因此，糖尿病患者發(fā)病率增高，考慮還與糖尿病患者免疫應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、高糖狀態(tài)等有關(guān)[20]。以上結(jié)果均提示合并糖尿病或高血壓與重癥肺炎發(fā)生率的增加密切相關(guān)。

綜上所述，性別、年齡、是否有臨床癥狀、是否接種疫苗、是否合并心腦血管疾病是新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染輕型及無癥狀患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素，特別是合并高血壓、糖尿病是影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究仍存在不足之處，主要是因當(dāng)時(shí)醫(yī)療隊(duì)工作的特殊性，患者量大，周轉(zhuǎn)快，一線醫(yī)生少，因此所能收集的臨床數(shù)據(jù)偏少且不完善，可能存在一定偏倚。