子宮內(nèi)膜息肉患者經(jīng)宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后不同促排卵方案對體外受精/卵細胞質(zhì)內(nèi)單精子注射助孕后新鮮胚胎移植臨床妊娠率的影響

康衛(wèi)衛(wèi)，黃劍磊，馬 媛，賀 曉，周 娟，孫 丹，王曉紅

(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心，陜西 西安 710038)

子宮內(nèi)膜息肉(Endometrial polyps，EPs)是一種常見的婦科疾病，由子宮內(nèi)膜局部生長過度所致。由于研究人群差異，EPs發(fā)病率和惡變率也有較大差異，文獻報道EPs發(fā)病率為15%～26%[1-3]，少有惡變者，惡變率為0.5%～12.9%[4-6]，與研究人群特征密切相關(guān)。EPs發(fā)生的高危因素包括年齡、肥胖、高血壓及使用他莫西芬。許多EPs患者可無癥狀，出現(xiàn)癥狀者多表現(xiàn)為異常子宮出血及不孕癥。EPs可降低妊娠率，對患有EPs的不孕癥婦女建議行經(jīng)宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)(Transcervical resection of polys，TCRP)以提高妊娠率。對于EPs患者TCRP術(shù)后新鮮周期胚胎移植的患者，不同促排卵方案是否會影響臨床妊娠率，目前相關(guān)研究較少。因此，本研究探討EPs患者TCRP術(shù)后不同促排卵方案對體外受精(In vitro fertilization，IVF)/卵細胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(Intra cytoplasmic sperm injection，ICSI)助孕后新鮮周期胚胎移植臨床妊娠率的影響，希望為EPs患者TCRP術(shù)后如何選擇促排卵方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月1日至2020年12月31日于中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學中心診斷為EPs、TCRP術(shù)后行IVF/ICSI助孕并于新鮮周期行胚胎移植患者352例(366個周期)為研究對象，根據(jù)促排卵方案分為黃體期長方案組(198例，207個周期)和拮抗劑方案組(154例，159個周期)。EPs診斷標準和手術(shù)指征均參照2012年美國婦科腹腔鏡醫(yī)師協(xié)會(AAGL)發(fā)布的《子宮內(nèi)膜息肉診斷及治療實踐指南》[7]。病例納入標準：宮腔鏡下診斷EPs，TCRP術(shù)后病理確診亦為EPs；于本中心行IVF/ICSI助孕治療；年齡≤40歲；促排卵方案為黃體期長方案或拮抗劑方案；新鮮周期行胚胎移植。排除標準：單基因病或染色體異常行植入前遺傳診斷/篩查(PGD/PGS)助孕患者；有復發(fā)性流產(chǎn)史者；存在影響生育的子宮異常，如嚴重子宮畸形、子宮肌瘤(肌壁間存在3 cm以上)、宮腔粘連、縱隔子宮等者；患有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病者；既往有3次以上胚胎移植(ET)失敗史者。

1.2 研究方法

1.2.1 TCRP：手術(shù)時間為患者月經(jīng)干凈后3～7 d。手術(shù)前10 h，宮頸管內(nèi)放置一次性海藻擴宮棒擴張宮頸，手術(shù)當天術(shù)前使用藥物鎮(zhèn)靜。患者術(shù)前需要排空膀胱，患者擺膀胱截石位，醫(yī)生行內(nèi)診明確子宮位置，同時取出海藻擴宮棒，常規(guī)消毒鋪單。宮腔鏡器械(德國STORZ公司)操作時使用，設(shè)置膨?qū)m壓力為90～100 mmHg，使用37 ℃ 0.9%氯化鈉溶液持續(xù)灌流膨?qū)m，電極用于電凝的輸出功率為50～60 W，用于電切的輸出功率為70～80 W。在視野清晰的條件下，使用環(huán)形電極切除息肉，息肉較大時可重復操作，操作過程中注意避免正常內(nèi)膜損傷。切除標本后送病理檢查，術(shù)后給予抗生素預(yù)防感染，月經(jīng)后半周期口服地屈孕酮(進口藥品注冊證號：H20170221)20 mg/d，連續(xù)10 d，以預(yù)防EPs復發(fā)。術(shù)后第2個月，月經(jīng)干凈3～7 d后復查宮腔鏡，宮腔恢復正常者可安排進入IVF/ICSI助孕周期。

1.2.2 促排卵方案：宮腔恢復正常的患者可以進行IVF/ICSI助孕治療。患者進行助孕的促排卵方案按黃體期長方案、拮抗劑方案進行。①黃體期長方案組：于前次月經(jīng)黃體中期用注射用醋酸曲普瑞林(進口藥品注冊證號：H20100365)0.05～0.1 mg皮下注射至人絨毛膜促性腺激素(hCG)日，于月經(jīng)期第2～5天給予重組人促卵泡激素(進口藥品注冊證號：S20080030)促排卵，起始藥物用量根據(jù)患者體重指數(shù)(BMI)、年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平?jīng)Q定。②拮抗劑方案組：在月經(jīng)第2天開始使用重組人促卵泡激素，后續(xù)根據(jù)LH、E2水平及卵泡大小適時加入醋酸加尼瑞克(進口藥品注冊證號：H20130386)0.25 mg至hCG日。以上兩種方案在促排卵過程中同時監(jiān)測LH、E2水平及卵泡生長情況，適時調(diào)整藥物用量，必要時同時給予注射用高純度尿促性素(進口藥品注冊證號：H20110202)或注射用重組人促黃體激素α(口藥品注冊證號：S20080080)。當最大卵泡直徑達到18 mm且同時3個卵泡直徑超過16 mm時，注射重組人絨毛膜促性腺激素(口藥品注冊證號：S20130091)250 μg或注射用絨毛膜促性腺激素(國藥準字H44020672)5000～10000 IU，34～36 h后超聲引導下取卵。

1.2.3 移植方案：新鮮周期選擇1或2個胚胎或囊胚進行移植。囊胚移植術(shù)后12 d或卵裂期胚胎移植術(shù)后14 d檢測血hCG水平，若陽性則于移植4周后行超聲檢查。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料：包括年齡、不孕時間、抗苗勒管激素(AMH)、BMI、TCRP距胚胎移植時間間隔、不孕類型、不孕原因、息肉個數(shù)、息肉位置、胚胎移植周期次數(shù)。

1.3.2 IVF/ICSI助孕指標：包括Gn使用時間、Gn用量、hCG日E2水平、胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度、胚胎移植日子宮內(nèi)膜形態(tài)、受精方式、移植胚胎類型、移植胚胎數(shù)量、移植胚胎質(zhì)量。

1.3.3 妊娠結(jié)局指標：患者囊胚移植術(shù)后12 d或卵裂期胚胎移植術(shù)后14 d檢測hCG。若術(shù)后血清hCG提示未孕，隨訪結(jié)果記錄為未孕。若術(shù)后血清hCG提示妊娠，隨訪結(jié)果記錄為hCG陽性，繼續(xù)隨訪至超聲檢查。若超聲檢查未見宮內(nèi)或異位妊娠囊回聲并伴隨血清hCG下降，隨訪結(jié)果記錄為hCG陽性、未孕。若超聲提示宮內(nèi)可見妊娠囊回聲或可見異位妊娠囊回聲，隨訪結(jié)果記錄為臨床妊娠。若超聲提示宮腔內(nèi)以外部位妊娠，隨訪結(jié)果記錄為異位妊娠。宮內(nèi)臨床妊娠繼續(xù)隨訪至孕12周，出現(xiàn)自然流產(chǎn)或胚胎停育者，隨訪結(jié)果記錄為早孕流產(chǎn)。hCG陽性率=hCG陽性例數(shù)/總周期數(shù)×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/總周期數(shù)×100%；早孕流產(chǎn)率=12周前流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠結(jié)局 本研究共納入患者352例，累計366個促排卵周期，總體hCG陽性率為56.28%，臨床妊娠率為54.64%，早孕流產(chǎn)率為7.50%，異位妊娠率為1.00%。

2.2 兩組患者一般資料比較 見表1。兩組BMI、TCRP距胚胎移植時間間隔、息肉個數(shù)、胚胎移植周期次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 兩組患者IVF/ICSI助孕指標比較 見表2。兩組Gn用量、hCG日E2水平、胚胎移植日子宮內(nèi)膜形態(tài)比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者IVF/ICSI助孕指標比較

2.4 臨床妊娠率影響因素單因素分析 見表3。以促排卵方案為自變量，以臨床妊娠為因變量，對其混雜因素進行單因素分析。結(jié)果顯示，年齡、BMI、息肉個數(shù)、息肉位置、受精方式為臨床妊娠率的影響因素(均P<0.05)。

表3 臨床妊娠率影響因素單因素分析

2.5 促排卵方案和臨床妊娠率多因素回歸分析 在單因素分析的基礎(chǔ)上，進一步采用多因素回歸分析。調(diào)整年齡、BMI、息肉個數(shù)、息肉位置、受精方式這些混雜因素后，結(jié)果顯示不同促排卵方案的臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義(調(diào)整前OR=1.05，95%CI：0.69～1.59，P=0.813；調(diào)整后OR=0.920，95%CI：0.58～1.47，P=0.740)。

3 討 論

EPs主要的發(fā)病原因與內(nèi)分泌因素有關(guān)，雌、孕激素的平衡對子宮內(nèi)膜正常生長有調(diào)節(jié)作用。目前研究[8]表明，子宮內(nèi)膜局部雌激素水平持續(xù)增高與EPs發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。此外，TCRP術(shù)后口服避孕藥、口服孕激素類藥物或?qū)m腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)均可減少EPs術(shù)后復發(fā)，這些治療方法也支持局部雌激素水平增高導致EPs的觀點。此外，EPs發(fā)生還與細胞遺傳因素、局部血管生成、炎癥、免疫及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[9-12]。

本研究顯示，IVF/ICSI助孕患者中，輸卵管因素為不孕主要因素，占59.02%(216/366)，其次為排卵障礙，占22.95%(84/366)。排卵障礙患者子宮內(nèi)膜長期受雌激素水平刺激而無孕激素拮抗，是導致子宮內(nèi)膜病變的重要原因。

在不孕癥患者中EPs發(fā)生率約15%～24%，而在IVF助孕患者中EPs發(fā)生率約1.4%。EPs影響妊娠的主要原因包括：EPs可以機械性阻擋胚胎種植；EPs可影響子宮內(nèi)膜種植窗期雌、孕激素受體表達，導致雌激素受體表達增加和孕激素受體表達降低，致使子宮內(nèi)膜局部分泌反應(yīng)不良[13]；EPs可能通過引起子宮內(nèi)膜出血、干擾胚胎植入前后正常子宮肌層收縮而影響子宮內(nèi)膜環(huán)境。2012年AAGL發(fā)布的指南A級推薦：EPs切除后有利于提高妊娠率。TCRP仍然是EPs治療的金標準，術(shù)后妊娠率增加15%～24%，術(shù)后累積妊娠率高達78.1%[3]。

關(guān)于IVF/ICSI助孕方案中黃體期長方案和拮抗劑方案的優(yōu)劣一直存在爭議。研究[14]表明，對于卵巢功能正常的不孕癥患者進行IVF/ICSI-胚胎移植(ET)助孕時，黃體期長方案與拮抗劑方案的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、異位妊娠率、自然流產(chǎn)率、累積活產(chǎn)率比較無統(tǒng)計學差異。對于卵巢高反應(yīng)的不孕癥患者，兩種方案的累積活產(chǎn)率比較無統(tǒng)計學差異[15]。而對卵巢儲備功能低下不孕癥患者哪種方案更優(yōu)一直有爭議[16]。

EPs患者TCRP術(shù)后，新鮮周期與凍融周期妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義[17]。對于新鮮周期胚胎移植者，不同促排卵方案對IVF/ICSI助孕后臨床妊娠率是否有影響，目前研究甚少。關(guān)于EPs患者TCRP術(shù)后超長方案在IVF/ICSI助孕過程中是否存在優(yōu)勢，有研究[18]表明，與黃體期長方案比較，超長方案通過降低促排卵過程中的雌激素水平，可以改善子宮內(nèi)膜容受性，但是超長方案與黃體期長方案助孕結(jié)局比較并沒有顯示出最終優(yōu)勢。

本研究對黃體期長方案和拮抗劑方案進行比較，發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案hCG日E2水平低于黃體期長方案，但拮抗劑方案也可能會通過抑制子宮內(nèi)膜合成細胞因子影響子宮內(nèi)膜的容受性，最終兩種促排卵方案的臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義，雖然拮抗劑方案組TCRP距胚胎移植時間間隔明顯延長。本中心對TCRP術(shù)后患者，特別是多囊卵巢綜合征患者，在備孕期后半期常規(guī)給予孕激素治療預(yù)防EPs復發(fā)，避免了因EPs復發(fā)再次給妊娠帶來不良影響，而且胚胎種植時間距離宮腔恢復正常時間間隔并不影響妊娠率[17]。在調(diào)整年齡、BMI、息肉個數(shù)、息肉位置、受精方式這些影響臨床妊娠率的混雜因素后，拮抗劑方案與黃體期長方案的臨床妊娠率比較差異仍無統(tǒng)計學意義。

子宮內(nèi)膜息肉患者TCRP術(shù)后行IVF/ICSI-ET助孕治療后，新鮮周期胚胎移植后臨床妊娠率為54.64%，與本中心的總體人群新鮮周期胚胎移植后的臨床妊娠率比較無統(tǒng)計學差異，因此TCRP術(shù)后宮腔形態(tài)恢復正常，其妊娠率并未受影響，但是術(shù)后EPs復發(fā)率達3.7%～27.6%。EPs多發(fā)、合并有子宮內(nèi)膜異位癥、既往有EPs摘除史是TCRP術(shù)后復發(fā)的高危因素，對于有生育要求的患者，術(shù)后應(yīng)盡快指導妊娠，必要時行助孕治療。對于暫無生育意愿的患者，應(yīng)積極消除高危因素，同時可考慮應(yīng)用藥物(孕激素、口服避孕藥)或LNG-IUS預(yù)防EPs復發(fā)[19-20]。

綜上所述，EPs患者TCRP術(shù)后不同促排卵方案對IVF/ICSI助孕后新鮮周期胚胎移植臨床妊娠率無明顯影響。