基于腦-腸軸理論淺析中西醫(yī)防治潰瘍性結(jié)腸炎

蘇海霞，付兆媛，高永澤，尉戎戎，鐘建春

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種好發(fā)于結(jié)腸和直腸的慢性非特異性炎癥性腸?。?-2］。隨著社會(huì)的發(fā)展人們所面臨的社會(huì)、工作壓力以及負(fù)面情緒不斷增大，導(dǎo)致UC 的發(fā)病率不斷增加［3］。UC 好發(fā)于20～40 歲的中青年人群，男性略高于女性，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)為（5.5～24.3 萬(wàn)）/10 萬(wàn)，具有明顯的地區(qū)及種族差異性［4］。其病因涉及免疫、遺傳、感染和應(yīng)激等因素。主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液膿血便等胃腸道癥狀及不同程度的發(fā)熱、貧血、消瘦等全身癥狀，嚴(yán)重者損害其他器官而出現(xiàn)壞疽性膿皮病等腸外表現(xiàn)［5］。近年來腦-腸軸在消化系統(tǒng)疾病中的作用越來越被重視，通過調(diào)節(jié)腦腸軸進(jìn)行綜合干預(yù)可能有助于UC 的治療［6］?；诖?，筆者從腦-腸軸出發(fā)，從腦-腸軸的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)、腦-腸軸與UC 的相互作用機(jī)制、腦腸同調(diào)治療UC 等方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以期為UC的防治提供新的靶點(diǎn)與思路。

1 腦-腸軸的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1 腦-腸軸的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1.1 中醫(yī)基礎(chǔ)理論

中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為腦與腸的相互作用，主要涉及心、腦與脾（胃腸）的關(guān)系，心、腦與肝的關(guān)系，脾、腎、腦相關(guān)［7］。腦為髓海，又為“元神之府”。肝主疏泄，調(diào)暢情志，肝氣升發(fā)則全身氣機(jī)暢達(dá)；可見肝、心、腦共司機(jī)體情志變化。飲食水谷入胃，在脾的運(yùn)化作用下，生成水谷精微，在腸吸收，上充于腦，補(bǔ)益腦髓，是“神”產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)［8-9］。腎主骨生髓，為先天之本，脾主運(yùn)化為后天之本。先后天之本相互為用，滋養(yǎng)腦髓，腦髓充盈，則腦的功能得到充分發(fā)揮，腦-腸軸上通下達(dá)。

1.1.2 經(jīng)絡(luò)循行

腦與大腸在經(jīng)絡(luò)循行方面存在著聯(lián)系。腦居于頭部，位于人體上部，腸居于腹部，位于人體下部?！鹅`樞·經(jīng)脈》言：“大腸手陽(yáng)明之脈，起于大指次指之端，循指上廉……屬大腸；其支抵胃，屬小腸”。手陽(yáng)明大腸經(jīng)隨腦走行，與督脈在人中、大椎處相交，督脈直達(dá)頸部，散于頭部，所以大腸經(jīng)絡(luò)通過督脈與大腦相連［10］。根據(jù)經(jīng)絡(luò)循行規(guī)律，“頭為諸陽(yáng)之會(huì)”，經(jīng)氣周流于全身，聯(lián)系腦腸。腦與腸上下相通，互相聯(lián)系成為一個(gè)整體，這也體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念。

1.2 腦-腸軸的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

腦-腸軸涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）、中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（central neuroendocrine system，CNS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus pituitary adrenal，HPA）等［11］。是連接認(rèn)知與CNS、ENS、免疫系統(tǒng)的雙向通路，在功能上可以理解為一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)［12］。人體胃腸道反應(yīng)通過ANS 傳遞到大腦CNS，接收各種信息并進(jìn)行整合后通過植物-神經(jīng)-內(nèi)分泌軸作用于外周器官，以反饋調(diào)節(jié)的方式作用于胃腸道的各個(gè)靶點(diǎn)從而引起胃腸效應(yīng)［13-14］。這樣的雙向調(diào)節(jié)確保了胃腸道的動(dòng)態(tài)平衡，使機(jī)體處于較穩(wěn)定的狀態(tài)，使“腦”與“腸”相互依存、相互為用，共為有機(jī)整體。

2 腦-腸軸理論與UC的相互作用機(jī)制

2.1 中醫(yī)情志與UC

UC 歸屬于“泄瀉”“臟毒”范疇。UC 主要是由先天稟賦不足、脾胃虛弱、情志等因素，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物致大腸脂膜血絡(luò)受損，發(fā)為UC［15］。

中醫(yī)學(xué)雖沒有明確提出腦-腸軸的概念，但現(xiàn)代研究已證實(shí)腦-腸軸與“脾主運(yùn)化、肝主疏泄、腎通于腦”密切相關(guān)［16-17］。腦為“元神之府”，支配人類的精神和情感活動(dòng)。臟腑精氣是情志產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，“人有五臟化五氣”“以生喜怒悲憂恐”；《類經(jīng)·情志九氣》云：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，無(wú)不從心而發(fā)”。人的情感和精神活動(dòng)與大腦密切相關(guān)，根據(jù)中醫(yī)整體觀念，心與腦共主神明，共同主宰人體情志及生命活動(dòng)。腦與胃腸通過經(jīng)絡(luò)、氣血、津液實(shí)現(xiàn)“腦腸相通”。因此，筆者認(rèn)為情志變化引發(fā)UC是通過“情志-五臟-腸道受損-UC”，這也符合腦-腸軸相關(guān)的中醫(yī)認(rèn)識(shí)［18］。

2.2 腦-腸軸與UC的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制

2.2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)與UC

腸的正常生理功能主要由自主神經(jīng)控制，自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能增強(qiáng)，迷走神經(jīng)功能減退，這可能會(huì)誘發(fā)UC 患者腸道產(chǎn)生炎癥因子，大量的炎癥因子可直接損傷腸黏膜及黏膜下層的神經(jīng)叢，導(dǎo)致局部神經(jīng)功能障礙，自主神經(jīng)功能與腸道炎癥呈正相關(guān)。因此自主神經(jīng)功能檢查對(duì)炎癥性腸病的診斷和治療，具有重要的臨床意義［19-20］。MAULE 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，UC 患者靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)張力增加，副交感神經(jīng)張力降低，認(rèn)為交感神經(jīng)的激活似乎與腸道疾病的活動(dòng)有關(guān)，交感神經(jīng)張力增加可能是對(duì)慢性炎癥的反應(yīng)，也可能是誘發(fā)或延續(xù)腸道炎癥過程的致病因素。HAN 等［22］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)可通過調(diào)節(jié)小鼠的攝食行為并通過釋放乙酰膽堿來減輕腸道炎癥反應(yīng)，因此通過改善患者迷走神經(jīng)功能，可能有助于UC 患者的治療。綜上，ANS 誘發(fā)UC 主要是由于激活了交感神經(jīng)，引起腸道炎癥損傷腸黏膜及黏膜下層，且呈進(jìn)行性加重過程。

2.2.2 腸神經(jīng)系統(tǒng)與UC

ENS 是由神經(jīng)細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，遍布整個(gè)腸胃消化管道。腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（enteric glial cells，EGC）是ENS的重要組成部分，能夠調(diào)節(jié)腸道黏膜的完整性，通過釋放和調(diào)控細(xì)胞因子參與UC 的炎癥過程，但EGC 與UC 的關(guān)系及機(jī)制尚未完全明確［23-24］。在ENS 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可能神經(jīng)遞質(zhì)有5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P 物質(zhì)（substance P，SP）、生長(zhǎng)抑素等。胃腸道及其ENS 受ANS 支配，為應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸道感覺運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)提供傳出通路之一［25］。腦腸軸與5-HT 之間具有相關(guān)性：5-HT 與受體結(jié)合后，激活效應(yīng)細(xì)胞使腸道敏感性增加，腸道平滑肌痙攣，引起腸生理屏障受損發(fā)為UC，5-HT 釋放量與UC 疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)［26］。SIRERI 等［27］認(rèn)為，人類腸系膜前脂肪細(xì)胞是白介素-17（interleukin-17，IL-17）的一個(gè)新來源，從UC 患者中分離的人前脂肪細(xì)胞的治療可能與炎癥、細(xì)胞發(fā)育和增殖等有關(guān)。SP 通過IL-17 調(diào)制鄰近腸系膜前脂肪細(xì)胞促炎細(xì)胞因子釋放從而導(dǎo)致UC。綜上，EGC、5-HT、SP 等多種腸神經(jīng)細(xì)胞或遞質(zhì)主要通過影響腸黏膜屏障及調(diào)控炎性細(xì)胞因子而參與UC的發(fā)病。

2.2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與UC

HPA 軸是CNS 的重要組成部分，參與控制機(jī)體的免疫、防御等一系列應(yīng)激反應(yīng)［28］。KINUGASA 等［29］認(rèn)為免疫介導(dǎo)的炎癥損傷可能是UC 的關(guān)鍵，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）釋放因子在這一過程中起著核心作用。ACTH 釋放因子由胃腸道和外周激活的免疫細(xì)胞釋放，通過多個(gè)平行傳入通路向大腦發(fā)出信號(hào)；在中樞激活促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，其由垂體釋放，激活HPA 軸，釋放ACTH、合成糖皮質(zhì)激素，同時(shí)伴隨ANS 和腹部組織的交感神經(jīng)的激活，最終影響腸道炎癥的發(fā)展［30］。但HPA 軸的作用機(jī)制較為復(fù)雜，且受多種因素的影響，目前尚缺乏全面、系統(tǒng)的腸道損傷和修復(fù)過程中免疫和CNS 之間相互作用的研究。對(duì)這些問題的探討可能會(huì)為UC 的治療與干預(yù)提供新的途徑。

2.2.4 壓力應(yīng)激與UC

近年來，壓力應(yīng)激在腦-腸軸中已有廣泛作用，胃腸道及其ENS 受ANS 支配，為應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸道感覺運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)提供了傳出通路之一。LABANSKI等［31］研究得出應(yīng)激或負(fù)面情緒在UC 患者中比在對(duì)照組中更大程度地增加了內(nèi)臟炎性因子敏感性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同類型的應(yīng)激源或應(yīng)激介質(zhì)在腦-腸軸下影響胃腸道功能、局部炎癥和腸道通透性，誘導(dǎo)黏膜肥大細(xì)胞活化和上皮細(xì)胞損傷。外周免疫細(xì)胞對(duì)這些應(yīng)激作出相應(yīng)變化，導(dǎo)致抗炎反應(yīng)之間的不平衡。這可能代表了應(yīng)激如何促進(jìn)復(fù)發(fā)或癥狀惡化的一種潛在機(jī)制［32］。綜上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)UC 的認(rèn)識(shí)已從生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，使胃腸道癥狀持續(xù)或加劇的心理社會(huì)因素、影響雙向腦-腸通路因素，是進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。

3 腦腸同調(diào)防治UC

3.1 中醫(yī)防治UC

基于腦-腸軸與中醫(yī)基礎(chǔ)及經(jīng)絡(luò)的相互關(guān)系，對(duì)于UC 的治療，中醫(yī)以整體觀念為本，以“腦腸同調(diào)”治法為指導(dǎo)，從肝、脾、腎三臟入手，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦腸肽水平、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而改善腦-腸互動(dòng)異常有關(guān)［33-34］。

肝主疏泄，情志可導(dǎo)致大腦皮層功能改變，引起腦腸相互作用和腦腸肽含量的改變，因此在UC 的治療過程中應(yīng)尤其注重情志因素的調(diào)控［35］。脾胃為氣血生化之源，土得木達(dá)，肝主疏泄功能有助于脾胃升降的協(xié)調(diào)；脾氣充足，水谷精微得化，亦能濡養(yǎng)肝木。通過疏肝健脾法來治療UC，可能是通過調(diào)節(jié)腦腸肽改善UC 患者腸道微生態(tài)，進(jìn)一步影響胃腸道功能來實(shí)現(xiàn)的［36］。脾腎為先后天之本，相互滋生，充養(yǎng)腦髓。脾虛日久導(dǎo)致腎虛，脾腎兩虛，腦髓無(wú)以得養(yǎng)，因此在疏肝健脾的同時(shí)應(yīng)該溫補(bǔ)腎陽(yáng)。綜上，中醫(yī)情志治療UC主要是以腦-腸同調(diào)為基礎(chǔ)，輔以疏肝健脾溫腎之法來調(diào)節(jié)腦腸肽水平，改善腦腸互動(dòng)異常。

3.2 腦腸同調(diào)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)運(yùn)用

基于腦-腸軸治療UC 多以緩解患者壓力應(yīng)激為主。慢性壓力的調(diào)節(jié)和社會(huì)心理因素為UC 的治療提供了一種針對(duì)中樞或外周應(yīng)激機(jī)制的非藥物治療方法。

在疾病發(fā)展過程中UC 患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁等情況，增加胃腸敏感性，導(dǎo)致腸血管平滑肌痙攣，腸黏膜通透性增加，使正常情況下不引發(fā)免疫反應(yīng)的抗原進(jìn)入結(jié)腸固有層與免疫細(xì)胞相互作用，加劇應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，引起胃腸道功能紊亂［37］。余奇等［38］通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，UC 患者的焦慮、抑郁程度與疾病活動(dòng)程度呈正相關(guān)，且活動(dòng)期UC 患者較緩解期更易發(fā)生焦慮、抑郁。劉京龍等［39］通過采用心理干預(yù)結(jié)合藥物治療輕中度UC，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀及內(nèi)鏡黏膜均得到有效改善。陳得良等［40］通過觀察UC 患者的焦慮、抑郁及其與主要癥狀和微觀表現(xiàn)的相關(guān)性，認(rèn)為應(yīng)關(guān)注癥狀嚴(yán)重的UC 患者的心理狀況。綜上，腦腸同調(diào)以生物-心理-醫(yī)學(xué)模式為背景，通過調(diào)節(jié)精神心理因素，為UC的多維度診療提供了借鑒。

4 小結(jié)與展望

隨著社會(huì)不斷發(fā)展，壓力應(yīng)激在不同疾病中的影響逐漸凸顯，尤其在胃腸道疾病中，傳統(tǒng)的疾病認(rèn)識(shí)已無(wú)法完全滿足其診治?；谀X-腸軸理論的中西醫(yī)防治UC 以腦腸同調(diào)為主，從肝、脾、腎三臟入手，通過調(diào)節(jié)連接腸道和大腦的與應(yīng)激或應(yīng)激介質(zhì)對(duì)沿腦-腸軸的正常和病理胃腸功能的影響有關(guān)的傳入和傳出通路，調(diào)節(jié)腦腸肽水平、改善腦-腸互動(dòng)異常，結(jié)合患者心理輔導(dǎo)、中醫(yī)調(diào)暢情志，為UC 的治療提供了新視角，從而實(shí)現(xiàn)疾病潛在的緩解或治愈。但腦-腸同調(diào)的治療手段對(duì)于患者及臨床醫(yī)生來說都是一個(gè)相對(duì)新型的治療手段，患者及家屬接受性及依存性均較差，臨床上對(duì)于其療效尚缺乏足夠的理論與實(shí)踐證明，因此仍有待研究者進(jìn)行更深入的研究探討。