中醫(yī)藥治療酒精性肝病研究進(jìn)展

王艷麗，寧宇，丁瑩

（黑龍江護(hù)理高等?？茖W(xué)校，黑龍江 哈爾濱 150000）

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，其中包括酒精性脂肪肝（AF）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纖維化（AHF）與肝硬化（AC）。本病初期表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前，西醫(yī)治療酒精性肝病的途徑較單一，多采用能量支持、加速乙醇-乙醛-乙酸代謝、降低免疫反應(yīng)減輕二次打擊、抗過氧化和對癥治療等方法來緩解癥狀［1］，但療效欠佳。而中醫(yī)采用整體觀念和辨證論治，通過方劑用藥配伍規(guī)律，在酒精性肝病的治療方面凸顯出巨大優(yōu)勢。故本文主要對中醫(yī)藥治療酒精性肝病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，希望為臨床治療酒精性肝病提供更多參考。

1 病因病機(jī)

《諸病源候論》中提到：“酒性有毒，而復(fù)大熱，飲之過多，故毒熱氣滲溢經(jīng)絡(luò)，浸溢臟腑，而生諸病也”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，酒乃濕熱有毒之物，長期過飲則濕熱酒毒內(nèi)蘊(yùn)，傷害脾胃，日久則肝、脾、腎三臟失調(diào)，導(dǎo)致肝腎陰虧，耗傷氣血，繼而陰損及陽、陰陽兩虛［2］。酒精性肝病可歸屬于“傷酒”“脅痛”“積聚”“酒癖”“酒脹”“酒疸”“酒臌”等范疇?！栋Y因脈治·內(nèi)傷黃疸》中首次提到“酒疸”，描述為：“身目俱黃，心熱足熱，懊時(shí)時(shí)欲吐，小便赤，腹?jié)M，鼻燥，胸中熱痛，下之，久久為黑疸，目青面黑，心中如啖蒜狀，大便黑，皮膚不仁，此皆酒疸之癥。酒疸之因，其人以酒為事，或饑時(shí)浩飲，大醉當(dāng)風(fēng)、入水，兼以膏粱積熱，互相蒸釀，則酒疸之癥成矣”。《諸病源候論》中提到：“夫酒癖者，因大飲酒后，渴而引飲無度，酒與飲俱不散，停滯在于脅肋下。結(jié)聚成癖，時(shí)時(shí)而痛，因即呼為酒癖。其狀，脅下弦急而痛”?！毒霸廊珪分刑岬剑骸爸T臌之中尤以酒臌最難治之”。由此可見，早在數(shù)百年前，古人就意識到了過量飲酒的危害。

近代許多醫(yī)家對酒精性肝病有了新的認(rèn)識。劉光偉教授從脾胃來論治本病，他認(rèn)為本病以濕邪貫穿疾病全程［3］。早期為過量飲酒，酒毒中濕熱之邪損傷脾胃，中期氣、血、痰相互搏結(jié)導(dǎo)致濕、熱、瘀、虛相互作用，縱酒不止的后期為氣、血、水互結(jié)而成。盧秉久教授在辨證論治的思想指導(dǎo)下，認(rèn)為酒精性肝病不同病變階段分別屬于“酒痞”“酒癖”“酒臌”范疇［4］。因長期嗜酒過度而致“濕熱內(nèi)生”，脾失健運(yùn)，胃失受納，不能很好腐熟水谷精微，日久濕熱酒毒進(jìn)一步影響氣血運(yùn)行，此時(shí)肝失疏泄、脾失健運(yùn)致脈道不通，阻滯氣血津液運(yùn)行及輸布而致“氣滯血瘀”，酒毒化濕攜熱相互搏結(jié)，停滯于脅下，結(jié)為積塊，病情繼續(xù)拖延，瘀血痰濕相互搏結(jié)滯于脘腹而致脾、胃損傷，氣血虧損日久而致腎傷，最后致肝、脾、腎同病。周文偉等［5］認(rèn)為，稟賦不足、脾胃虛弱為本病的內(nèi)因，濕熱酒毒之邪為本病的外因，臟腑虛弱受損為本病的主要病機(jī)。

故此，酒精性肝病是由于長期大量飲酒，酒毒濕熱之邪傷肝損脾，肝失疏泄與脾失健運(yùn)，氣血不和，痰濕內(nèi)生，痰濕熱相互搏結(jié)［2］，最終導(dǎo)致形成本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜之證。其中先天的稟賦不足，脾胃虛弱，后天的長期過量飲酒形成的“濕熱體質(zhì)”，臟腑功能失調(diào)為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，且脾胃虛弱為本病的基本病機(jī)。

2 辨證分型

明代王肯堂《證治準(zhǔn)繩·積聚》云：“治療是病必分初、中、末三法”?！夺t(yī)學(xué)心悟》亦云：“方從法出，法隨證立”。許多醫(yī)家根據(jù)不同階段證候的不同，結(jié)合中醫(yī)辨證論治的獨(dú)特優(yōu)勢，對酒精性肝病辨證分型論治。

李丹青等［6］認(rèn)為本病初期以肝郁脾虛、濕郁互結(jié)為主要臨床證型，治法以疏肝理氣、健脾化濁為主；基本方藥為黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、柴胡、陳皮、半夏、茯苓、枳實(shí)、生山楂、葛根、川楝子及藿香等；臨床上可選用逍遙散、小柴胡湯及柴胡疏肝散等隨證加減治療。中期以濕熱痰阻、氣滯血瘀為主要臨床證型，治法以清利濕熱、化瘀通絡(luò)為主；采用的基本方藥為柴胡、白芍、白術(shù)、紅花、赤芍、黃芪、黨參、川芎、虎杖、枳椇子、砂仁、厚樸、青皮、丹參、桃仁、茵陳、梔子、佩蘭、蒲公英、陳皮、茯苓、香附、五靈脂、蒲黃、大腹皮及鱉甲等；臨床上選用茵陳蒿湯和膈下逐瘀湯進(jìn)行隨癥加減，可以起到很好的療效。末期即晚期的主要臨床證型為濕熱痰阻、氣滯血瘀，治法以扶正固本、行氣化瘀、逐水利濕為主，并且考慮到病情應(yīng)注意扶正祛邪，標(biāo)本兼治；基本方藥為柴胡、黨參、黃芪、砂仁、白術(shù)、郁金、虎杖、枳椇子、厚樸、川楝子、生大黃、何首烏、附子、茵陳、桃仁、大腹皮、澤瀉、豬苓、丹參、赤芍、當(dāng)歸、白芍、柴胡、陳皮、半夏、茯苓、枳實(shí)、五靈脂、蒲黃炭、鱉甲和冬蟲夏草等；臨床上可以用復(fù)元活血湯合連樸飲加減進(jìn)行治療。

方子燕等［7］認(rèn)為本病應(yīng)把祛瘀解毒貫穿治療的始終，并根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)，按以下四種類型進(jìn)行辨證治療。①酒濕瘀積型：治以疏肝理脾、清熱解毒；②濕熱毒瘀肝絡(luò)受損型：治以清熱解毒、祛瘀和絡(luò)；③肝陰虧損瘀毒內(nèi)積型：治以養(yǎng)陰柔肝、解毒消瘀；④水瘀互結(jié)脾腎陽虛型：治以通陽利水、消瘀解毒、健脾和營。

蔣琴等［8］認(rèn)為對于本病的治療，早期應(yīng)以清熱解毒、祛瘀化濕為主，可用小柴胡湯加減；中期應(yīng)為疏肝理氣、清熱活血為主，采用平胃散合龍膽瀉肝湯加減；后期以行氣活血、攻補(bǔ)兼施為主，常用一貫煎合膈下逐瘀湯加減來治療。

雖然每位醫(yī)家的辨證思路都不一樣，但從中醫(yī)的整體觀念而言，最終目的均是扶正祛邪，調(diào)和肝、脾、腎，從而治愈疾病。

3 方劑治療

3.1 葛花解酲湯

在治療酒精性肝病中，最具代表性的就是李東垣創(chuàng)立的葛花解酲湯（由葛花、澤瀉、豬苓、茯苓、砂仁、豆蔻、青皮、陳皮、木香、干姜、神曲、人參及白術(shù)組成），治療“飲酒太過，嘔吐痰逆，心神煩亂，胸膈痞塞，手足戰(zhàn)搖，飲食減少，小便不利”。主張發(fā)汗并利小便，“上下分消其濕”，兼有扶正之功效?！爸巩?dāng)發(fā)散，汗出則愈，其次莫如利小便，二者上下分消其濕”的方法，使其清宣與利水并行，以分消酒濕為主。此方充分體現(xiàn)了李東垣攻補(bǔ)兼施的治法。

張明昊等［9］將小鼠分為醉酒模型組、對照組與葛花解酲湯組，探討葛花解酲湯的解酒護(hù)肝效應(yīng)，并比較常規(guī)指標(biāo)的效應(yīng)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛花解酲湯組翻正反應(yīng)、耐受時(shí)間、消失持續(xù)時(shí)間、睡眠潛伏時(shí)間和持續(xù)時(shí)間均得到了顯著的改善?？梢姼鸹ń怩梢詼p緩酒精對大腦的刺激作用，具有顯著的醒酒、防醉與保肝護(hù)肝的作用。

許皖［10］從葛花解酲湯中的君藥，即葛花與枳椇子的配伍劑量出發(fā)，采用一次白酒灌胃和多次白酒連續(xù)灌胃來復(fù)制急性酒精性肝損傷模型，測定對急性酒精性肝損傷小鼠酒后不同時(shí)間血清中ALT、AST、ALP、CHO、TG、ALB 與TP 的含量影響，從而確定兩者配伍對解酒保肝的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛花-枳椇子（2∶1）組在解酒護(hù)肝方面效果最優(yōu)。

鄒尚亮研究表明，葛花解酲湯可加快急性中毒小鼠的酒精代謝速度，對于慢性酒精性肝損傷的肝組織病理形態(tài)改變有很好的治療效果，且君藥葛花對乙醇脫氫酶的升高具有特效性，對促進(jìn)乙醇的分解有重要作用［11］。

上述實(shí)驗(yàn)研究表明，葛花解酲湯具有明顯的解酒與保肝護(hù)肝的作用，并且對酒精性肝病的預(yù)防及治療有積極的作用。

3.2 小柴胡湯

小柴胡湯以“往來寒熱、胸脅苦滿、默默不欲飲食、心煩喜嘔、口苦、咽干、目眩、脈弦”為主癥。此方由柴胡、黃芩、人參、炙甘草、半夏、生姜和大棗組成。柴胡為本方的君藥，其性味辛苦酸，微寒，歸肝、膽經(jīng)。柴胡尤其善走半表半里，為治療少陽病的要藥，與黃芩配伍既可透達(dá)少陽在表之邪，又可清泄少陽在里之熱。原方柴胡與黃芩的比例為8∶3，正邪兼顧，為和解少陽的代表方劑。此方有疏肝利膽的作用，現(xiàn)代臨床常用于治療肝病，而酒精性肝病最先累及肝臟，隨著現(xiàn)代研究的深入，小柴胡湯及其加減也更多地應(yīng)用于酒精性肝病的治療中。

現(xiàn)代研究表明，小柴胡湯在防治肝病方面有抑制纖維化發(fā)展、改善肝損傷、抗炎、抗病毒和抑制脂肪的生成等作用［12］。

張珊珊等［13］選取86 例酒精性肝病患者隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組患者給予小柴胡湯加減治療，對照組服用硫普羅列寧片，治療2 個(gè)月后，觀察組患者療效顯著，小柴胡湯不僅可以改善肝的功能狀態(tài)，且用藥安全性高，相比硫普羅列寧不良反應(yīng)小。

有實(shí)驗(yàn)表明，小柴胡湯的含藥血清能夠抑制肝星狀細(xì)胞活化，可以改善大鼠的肝纖維化，減輕肝損害［14］。

3.3 茵陳五苓散

茵陳五苓散原方記載于《金匱要略》，主要功效為溫陽化氣、利濕行水。此方由茵陳、澤瀉、白術(shù)、豬苓、茯苓和桂枝組成。茵陳通利小便，澤瀉利水排濁，尤瀉腎濁，配豬苓和茯苓加強(qiáng)利水之功效，白術(shù)以健脾利濕，桂枝溫通血脈、溫陽化氣。

吳景波［15］認(rèn)為，茵陳五苓散既可有效幫助濕熱蘊(yùn)脾型酒精性肝病患者改善肝功能指標(biāo)，不能縮短患者臨床治療時(shí)間，最大程度保證了患者肝功能不會(huì)受到藥物性傷害，有利于提高患者的生活質(zhì)量。這與韓方方等研究結(jié)果一致［16］。

ZHANG 等［17］通過對肝纖維化代謝組織學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)本方可通過促進(jìn)尿素循環(huán)、減少血氨積累、減少氧化應(yīng)激、改善甘油磷脂代謝等，從而治療肝纖維化。

4 單味中藥治療

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)許多中藥單體對于解酒、保肝以及治療酒精性肝病方面具有顯著效果。且具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)和低毒副作用的獨(dú)特優(yōu)勢。

4.1 枳椇子

枳椇子為鼠李科植物枳椇（Hovenia acerbaLindl.）的干燥成熟種子，其首次記載于《唐本草》，味甘、性平，歸胃經(jīng)，有解酒毒、止渴除煩、止嘔逆、利水消腫之功效。QIU 等［18］通過實(shí)驗(yàn)表明，枳椇子提取物可通過調(diào)節(jié)大鼠腸道-肝軸的異常從而改善慢性酒精性大鼠肝損傷。首先顯著地逆轉(zhuǎn)了酒精引起的腸道微生物區(qū)的改變，恢復(fù)腸的屏障功能，很大程度地降低了腸源性內(nèi)毒素的吸收，從而減少酒精對肝臟的毒性；其次顯著抑制了TLR4 通路及相關(guān)炎癥介質(zhì)的激活，以發(fā)揮其保肝的作用。有研究者通過連續(xù)14 d給予大鼠白酒來建立酒精性肝損傷模型，通過超高效液相色譜儀、質(zhì)聯(lián)用儀與UPLC-MS 技術(shù)測定各組大鼠肝臟組織生物樣品，尋找酒精性肝損傷相關(guān)生物標(biāo)志物，最后通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)枳椇子可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、三羧酸循環(huán)、磷脂代謝、氨基酸代謝和能量代謝等方式預(yù)防酒精性肝損傷，即有明顯的保肝作用［19］。

4.2 葛根

葛根為豆科葛屬多年生的落葉藤本植物野葛［Pueraria lobata（Willd.）Ohwi］或甘葛藤（Pueraria thomsoniiBenth.）的干燥根，味甘，性辛、涼，歸脾、胃經(jīng)，有解酒毒、解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)之功效。LIU 等［20］在造模成功的酒精性肝損傷斑馬魚身上，使用葛根的提取物葛根素及其黃酮類化合物進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明，葛根素及黃酮類化合物能顯著降低斑馬魚的脂質(zhì)積累和總膽固醇、甘油三酯水平、降低了炎癥因子含量，并可以通過調(diào)節(jié)酒精和脂代謝減輕酒精導(dǎo)致的肝脂肪變性，這說明葛根對于酒精性肝病的初期治療有很好的效果。李楊等［21］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛根湯顆?？梢悦黠@降低小鼠肝組織中MDA 含量，降低血清中AST、ALT、TC、TG 和ALP 水平，提高肝組織中SOD 活性，其機(jī)制可能為抗氧化作用。葛根的提取物（葛根水提物和葛花水提物）也對酒精性肝損傷有一定的保護(hù)作用。

4.3 五味子

五味子為木蘭科藤本植物北五味子［Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.］的成熟干燥果實(shí)，是著名的滋補(bǔ)性中藥。YUAN等［22］發(fā)現(xiàn)，五味子酸性多糖可以顯著降低酒精所致小鼠的損傷肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的AST、ALT 水平，并能明顯改善酒精導(dǎo)致的血清、肝組織和HepG2細(xì)胞的病理改變，對于CYP2E1蛋白的上調(diào)有很大的抑制作用。表明五味子酸性多糖對于小鼠的酒精性肝細(xì)胞損傷有很好的保護(hù)作用。有研究者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，五味子與澤瀉聯(lián)合用藥，可顯著增加小鼠肝組織的GSH水平，顯著降低TG水平，改善小鼠的肝臟脂肪代謝，對酒精誘導(dǎo)的急性肝損傷具有顯著的保護(hù)作用［23］。五味子還可以通過減少氧化應(yīng)激和改善抗氧化防御，通過激活NRF 2-are途徑來保護(hù)因酒精導(dǎo)致的肝損傷［24］。

5 相關(guān)中藥有效成分的研究

有研究者采用分離純化五味子酸性多糖分級產(chǎn)物，HE染色觀察酒精性肝損傷小鼠肝臟組織病理學(xué)變化的方法，發(fā)現(xiàn)SCAP-2 各劑量組小鼠肝細(xì)胞排列整齊，整個(gè)肝細(xì)胞胞漿疏松化明顯減輕，表明SCAP-2可以改善酒精誘導(dǎo)的小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化，對酒精性肝損傷有明顯的保護(hù)作用［25］。

現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，茵陳及其單體化合物可調(diào)控PI3K/Akt/NF-κB 信號通路，影響Caspase-1、Smad3等蛋白和iNOS、COX-2、TNF-α 等細(xì)胞因子的表達(dá)，有顯著的保肝利膽、增強(qiáng)抗纖維化、抗肝臟損傷、抗炎、抗病毒、抗腫瘤以及清除乙醛等作用［26］。

KIM 等［27］為了探討人參皂苷F2（GF2）對于酒精性肝病的作用機(jī)制，將小鼠誘導(dǎo)為酒精性肝損傷，用血清生化和免疫組化的方法分別檢測肝損傷程度、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GF2 治療可以使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯減少，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）頻率增加，IL-10 和Foxp3s 的mRNA 表達(dá)顯著增加，但產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞（Th17）減少，表明GF2可通過增加IL-10 的表達(dá)和Tregs，降低Th17 細(xì)胞來減輕酒精性肝損傷。

段仁杰等實(shí)驗(yàn)表明，苦參素可以降低肝纖維化大鼠肝組織中MEF2A 和MEF2C 表達(dá)水平（P＜0.05），同時(shí)還具有抑制HSC 活化的作用，從而起到抗纖維化和保肝的作用［28］。

6 小結(jié)

對于酒精性肝病的治療，無論是分期論治、分型論治還是辨證論治，中醫(yī)藥方法都起到了較好的治療作用，緩解了患者的病痛，在提高患者生存質(zhì)量上也有很好的效果，充分顯示出了中醫(yī)藥治療酒精性肝病的獨(dú)特優(yōu)勢。根據(jù)四診合參、復(fù)方用藥配伍運(yùn)用和辨證論治使其方法更有針對性，且中醫(yī)藥相對西醫(yī)藥具有治療更安全、療效更顯著、副作用更小等優(yōu)勢，具有更廣闊的治療與應(yīng)用前景。但由于目前酒精性肝病的分型不夠明確，臨床對其病因病機(jī)的認(rèn)識不夠全面，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究也不夠深入，所以仍需要進(jìn)一步研究。