繼發(fā)性低壓和負(fù)壓性腦積水發(fā)病機制及治療☆

陳琳 黎軍

腦積水常繼發(fā)于嚴(yán)重的顱腦外傷、顱內(nèi)感染、自發(fā)性顱內(nèi)出血及后顱窩病變等疾病[1]，而低壓性腦積水（low pressure hydrocephalus，LPH）和負(fù)壓性腦積水（negative pressure hydrocephalus，NegPH）是腦積水中的特殊類型。通常將顱內(nèi)壓低于70 mmH2O的腦積水稱為LPH，壓力低于或等于0 mmH2O的腦積水稱為NegPH[2]。目前，LPH和NegPH的發(fā)病機制尚不明確，且臨床治療充滿挑戰(zhàn)[2-5]。復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院2016年1月至2021年9月共收治LPH和NegPH 15例，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2021年9月上海市第五人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的15例LPH和NegPH患者臨床資料，所有患者術(shù)后隨訪1年。入選標(biāo)準(zhǔn)：①腦積水繼發(fā)于顱腦外傷、顱內(nèi)感染、自發(fā)性顱內(nèi)出血及后顱窩病變等疾病，CT或MRI提示腦室擴大；②腰穿、Ommaya囊穿刺、腦室外引流測壓提示顱內(nèi)壓＜70 mmH2O，或分流閥設(shè)定的有效壓＜70 mmH2O；③隨著腦室擴大，患者臨床癥狀進行性惡化，表現(xiàn)出與高壓性腦積水相似的癥狀。排除臨床資料不全或失訪患者。所有患者的信息、醫(yī)療記錄和CT圖像均獲得患者知情同意。本研究獲醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 入組患者的基線資料直接從電子病歷系統(tǒng)獲取，包括人口學(xué)資料（性別、年齡）和一般病史（病因、治療時間、顱內(nèi)壓值、顱內(nèi)感染、術(shù)前GCS評分）。從患者術(shù)后隨訪調(diào)查和CT影像觀察患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，如癥狀、腦室大小的變化，術(shù)后GCS評分，分流閥設(shè)定的壓力值及GOS-E評分。

1.3 治療方法 4例初發(fā)的LPH患者突發(fā)意識水平下降急診入院行腦室外引流術(shù)，患者靜息狀態(tài)下平臥位觀察至少15 min腦脊液水柱的平均高度定為腦室壓。待4例LPH患者病情穩(wěn)定后行腦室-腹腔分流術(shù)（ventriculo-peritoneal shunt，VPS），選擇側(cè)腦室額角穿刺，儲液泵及調(diào)壓閥放置于耳后，根據(jù)患者癥狀及腦室大小變化進行調(diào)壓。7例LPH患者分流術(shù)后，在確定分流系統(tǒng)工作正常的情況下，下調(diào)分流閥壓直至患者達到最佳狀態(tài)。

3例NegPH患者在可調(diào)壓管閥門壓調(diào)至最低后一段時間再次出現(xiàn)急性腦積水，急診行腦室外引流術(shù)。經(jīng)過保持頭低腳高體位、充分補液、頸圍及腹圍加壓等治療措施同時，逐步抬高外引流高度，最終實現(xiàn)了內(nèi)引流。抬高過程：腦室外引流起始高度低于雙側(cè)外耳道連線水平，持續(xù)引流一段時間后使患者臨床癥狀得到改善，腦室縮小。密切關(guān)注臨床癥狀改善及腦室縮小這兩項指征，引流數(shù)天后抬高引流高度，每次抬高1 cm，如果患者狀況變差，就放回原引流高度；如果抬高后患者狀況良好，維持3～5 d后可以逐漸抬高。當(dāng)腦室外引流高度抬高至外耳道上4～5 cm且患者狀況良好時即可轉(zhuǎn)為內(nèi)引流。1例NegPH患者同樣在可調(diào)壓管閥門壓調(diào)至最低后一段時間再次出現(xiàn)急性腦積水，急診行腦室外引流術(shù)。但患者對上述綜合治療手段始終不敏感，無法抬高外引流高度。最終在腦室鏡輔助下行第三腦室造瘺術(shù)，術(shù)后繼續(xù)行腦室外引流，但治療中途家屬要求自動出院，放棄進一步治療，隨訪過程中短期內(nèi)死亡。

LPH及NegPH患者均使用蛇牌（B.Braun,Hessen,Germany）可調(diào)壓腦室-腹腔分流管行VPS。

1.4 隨訪方法 患者術(shù)后每3至6個月隨訪1次，隨訪期1年，于門診行頭顱CT或MRI檢查；MRI檢查后需對分流閥進行重新測壓以防止磁場變化引起閥門壓力偏移。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0進行數(shù)據(jù)分析。低壓組及負(fù)壓組患者治療期間顱內(nèi)感染發(fā)生率采用Fisher精確概率檢驗進行比較；采用Mann-Whitney U檢驗對低壓組及負(fù)壓組患者術(shù)后1年GOS-E評分進行比較。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組15例低壓和負(fù)壓性腦積水患者占同期收治的98例腦積水患者的15.3%，無病例失訪。男4例，女11例；年齡41～80歲，平均（62.3±10.6）歲；病程14～1027 d，平均（171.8± 293.0）d；經(jīng)腦室外引流測壓確診8例，根據(jù)腦室-腹腔分流術(shù)后設(shè)定的有效分流閥壓力確診7例。顱內(nèi)壓-10～60 mmHg。其中繼發(fā)于腦出血12例（包括動脈瘤破裂出血及自發(fā)性腦出血），腦外傷3例。LPH 11例，NegPH 4例。5例患者分流閥壓設(shè)定在60 mmH2O，3例患者分流閥壓力設(shè)定在50 mmH2O，1例患者分流閥壓設(shè)定在40 mmH2O，5例患者分流閥壓設(shè)定在30 mmH2O，1例患者未實現(xiàn)內(nèi)引流。見表1。

表1 15例低壓和負(fù)壓性腦積水患者的臨床特點及轉(zhuǎn)歸

2.2 治療結(jié)果 4例患者出現(xiàn)顱內(nèi)感染，其中LPH 1例，NegPH 3例，顱內(nèi)感染的發(fā)生率4/15，LPH感染率1/11，NegPH感染率3/4，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中病例1、2及4腦脊液中分別檢出多重耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎雷伯桿菌及表皮葡萄球菌。腦積水引起的臨床癥狀完全改善6例，部分改善7例,無改善2例；腦室大小恢復(fù)正常6例（圖1），較治療前縮小8例，無變化1例。11例LPH和2例NegPH患者出院時GCS評分均恢復(fù)至15分，1例NegPH患者同術(shù)前，1例NegPH患者下降至6分。兩組患者術(shù)后隨訪1年，11例低壓性腦積水患者GOS-E評分為5.0（4.0，6.0），4例負(fù)壓性腦積水患者GOS-E評分為3.5（1.5，4.0），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.552，P=0.014）；1例NegPH 患者行第三腦室造瘺術(shù)后自動出院，短期內(nèi)死亡。

3 討論

3.1 臨床特征與發(fā)病機制 LPH和NegPH是極其罕見的臨床疾病，其特征是腦室增大、運動能力減退、步態(tài)不穩(wěn)定、尿失禁且腦脊液壓力低于正常水平。LPH和NegPH患者的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)檢查結(jié)果往往互相矛盾且無法解釋，這對神經(jīng)外科醫(yī)生的治療帶來了一定的挑戰(zhàn)。因此，了解LPH和NegPH的發(fā)病機制至關(guān)重要。

多種理論試圖解釋LPH的病理發(fā)生機制。早期建立腦積水模型的研究者認(rèn)為大腦應(yīng)被視為一種符合粘彈性材料原理的多孔海綿[6]。建立在此假設(shè)之上，PANG和ALTSCHULER等[7]猜想LPH的病因可能與大腦粘彈性模量的變化有關(guān)。LESNIAK等[8]應(yīng)用非線性動力學(xué)理論解釋了一個系統(tǒng)如何在一個參數(shù)（顱內(nèi)壓）下以兩種不同的狀態(tài)（腦室大?。┐嬖?，他們闡述了LPH患者的腦組織表現(xiàn)出滯后的生物學(xué)特性，即腦室擴大是在高顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）時開始的，但在低ICP時表現(xiàn)出持續(xù)的腦室擴大。AKINS等[9]則認(rèn)為LPH患者的腦組織類似于一種多孔彈性固體模型，其內(nèi)具有大量充滿液體（腦脊液）的滲透孔。在這個多孔彈性理論中，問題的關(guān)鍵在于正常大腦滲透性發(fā)生了改變。隨著LPH的發(fā)展，腦組織固有的滲透性升高，腦組織彈性下降導(dǎo)致腦室擴張，液體轉(zhuǎn)移進入腦實質(zhì)后腦組織彈性恢復(fù)，腦組織彈性壓力與腦室曲張壓力達到平衡。FILIPPIDIS等[10]闡述了跨腦實質(zhì)壓力（腦室壓力與皮層蛛網(wǎng)膜下腔壓力的差值）及腦膨脹性在LPH發(fā)生發(fā)展中的作用：正常情況下，腦室壓力等于蛛網(wǎng)膜下腔壓力，此時如出現(xiàn)顱內(nèi)出血、感染等疾病，即可導(dǎo)致腦室與皮質(zhì)蛛網(wǎng)膜下腔（cortical subarachnoid space，CSAS）之間循環(huán)受阻。當(dāng)蛛網(wǎng)膜下腔出現(xiàn)細(xì)微的壓力變化時，腦室與CSAS之間即可形成壓力梯度，從而導(dǎo)致腦室進行性擴張；與此同時，跨腦實質(zhì)壓力可導(dǎo)致腦組織血管網(wǎng)中的血管直徑縮小，并使腦血流減少，從而導(dǎo)致腦膨脹性下降，使腦組織變軟且易于發(fā)生形變。

腦順應(yīng)性、跨腦實質(zhì)壓力及腦膨脹性是低/負(fù)壓性腦積水發(fā)生發(fā)展過程中最關(guān)鍵的三大因素。順應(yīng)性反映的是物體抵抗形變的能力，腦組織的順應(yīng)性反映的是腦組織的粘彈性及體積-壓力關(guān)系?？缒X實質(zhì)壓力是腦組織發(fā)生形變、腦室擴張的動力。隨著腦室的不斷擴張，蛛網(wǎng)膜下腔間隙縮小或消失，皮層及腦內(nèi)血管受壓，腦組織血流減少，導(dǎo)致腦組織的粘彈性、順應(yīng)性及膨脹性發(fā)生改變，從而進一步促進了LPH或NegPH的發(fā)展。

3.2 治療策略 初發(fā)的LPH可急性起病，急診行腦室外引流術(shù)后癥狀緩解迅速，可在患者癥狀好轉(zhuǎn)、腦室縮小后行VPS。如患者既往有VPS手術(shù)史，現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，頭顱影像學(xué)檢查提示腦室擴大，經(jīng)反復(fù)下調(diào)閥門壓至小于70 mmH2O后患者癥狀好轉(zhuǎn)或完全恢復(fù)，CT或MRI提示腦室縮小或恢復(fù)正常，且無明顯硬膜下血腫或積液，也應(yīng)考慮LPH或NegPH。本研究中11例LPH患者中，5例為初發(fā)，6例為VPS術(shù)后出現(xiàn)。經(jīng)上述治療后，6例LPH患者腦積水癥狀完全改善，2例明顯改善，緩解3例。6例LPH患者腦室大小恢復(fù)正常，縮小5例。LPH患者出院時GCS評分均為15分，術(shù)后1年平均GOS-E評分明顯高于NegPH患者，預(yù)后較好。

本研究中還有4例NegPH患者是分流術(shù)后腦積水癥狀復(fù)發(fā)，將分流閥壓調(diào)至0 mmH2O后，患者癥狀惡化，腦室進行性增大，最終導(dǎo)致急性腦積水而行腦室外引流術(shù)。此類患者對常規(guī)的分流手術(shù)極不敏感，需要保持頭低腳高體位、充分補液、頸圍及腹圍加壓等治療措施同時，逐步抬高外引流高度，最終才能實現(xiàn)內(nèi)引流。4例NegPH患者經(jīng)過治療后，2例患者腦積水癥狀得到緩解，1例患者癥狀未緩解但腦室明顯縮小，這可能與患者長期腦室外引流并發(fā)反復(fù)顱內(nèi)感染引起神經(jīng)功能損傷有關(guān)。1例NegPH患者經(jīng)過治療始終無法抬高外引流，在實施腦室鏡第三腦室造瘺術(shù)（endoscopic third ventriculostomy，ETV）后患者癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)，家屬放棄繼續(xù)治療后出院，短期內(nèi)死亡。部分患者ETV術(shù)后仍應(yīng)繼續(xù)腦室外引流術(shù)，F(xiàn)OSTER等[11]通過第三腦室造瘺術(shù)成功治療長期依賴腦室外引流的NegPH患者，6例患者中4例在ETV后經(jīng)過短期的外引流實現(xiàn)了內(nèi)引流，1例在ETV同時成功實施了VPS，1例患者死亡。NegPH很難實現(xiàn)一步到位式的治療方式，雖然目前文獻中報告很多治療策略，如持續(xù)腦室外引流[7]、腦脊液漏修補[10]、非抗虹吸分流管[12]、傳統(tǒng)分流系統(tǒng)加裝胸前可按壓的分流泵[13]、定制的大內(nèi)徑分流管[14]、頸圍及腹帶增加靜脈回流阻力[15]、體位引流結(jié)合按泵[16]、EVD滴定法[17]等技術(shù)或裝置的應(yīng)用，但這些研究絕大多數(shù)僅是個例報告，尚無可靠的大樣本對照性研究為標(biāo)準(zhǔn)化的NegPH治療措施提供依據(jù)。

本研究通過總結(jié)文獻及研究隊列中LPH和NegPH患者的治療體會認(rèn)為，此類難治性腦積水患者群體的治療需嚴(yán)格地分階段進行，即首先在保持頭低腳高體位、充分補液、頸圍及腹圍加壓等治療措施同時，逐步抬高外引流高度，然后實現(xiàn)內(nèi)引流。該群體患者首要的治療目標(biāo)應(yīng)是恢復(fù)腦組織的順應(yīng)性及腦室壓力，然后盡快恢復(fù)腦室大小，最終達到改善患者神經(jīng)功能的目的。本組研究中，病例2在ETV術(shù)后暫停了腦室外引流治療，隨訪過程中短期內(nèi)死亡，而其他NegPH患者在接受逐步抬高的腦室外引流治療后成功實現(xiàn)了有效的內(nèi)引流。這表明無論患者最終以何種手術(shù)方式治愈，精準(zhǔn)的腦室外引流是必不可少的治療階段。充分的引流可恢復(fù)顱內(nèi)血管網(wǎng)的供血，增加腦組織血流量，恢復(fù)腦組織的順應(yīng)性[2]。當(dāng)持續(xù)的外引流治療仍不能達到預(yù)期的治療效果時，可結(jié)合特殊的體位、按壓儲液泵、頸圍及腹帶加壓等措施進行綜合治療。嚴(yán)格的無菌操作、縮短外引流時間、防止腦脊液返流是預(yù)防顱內(nèi)感染的關(guān)鍵所在。然而，盡管實施了規(guī)范的治療流程，在本研究隊列中仍有4名患者發(fā)生了顱內(nèi)感染。

總之，大部分低壓性腦積水患者仍可通過常規(guī)的分流手術(shù)達到良好的預(yù)后，而少數(shù)難治性低壓性腦積水及負(fù)壓性腦積水患者可通過多種治療手段相結(jié)合的方式，分階段進行治療，以快速恢復(fù)腦組織的粘彈性，改善患者的預(yù)后。