神經(jīng)精神型有毒蘑菇及其毒素研究進(jìn)展☆

代軟仙 孟強(qiáng) 陳國兵

食用野生蘑菇導(dǎo)致的中毒已成為我國食物中毒中發(fā)病率最高的一種急性疾病[1]。每年都有大量關(guān)于誤采、誤食毒蘑菇引起的急性中毒事件。其中云南省中毒事件、中毒例數(shù)、死亡例數(shù)居全國之首[2]。根據(jù)蘑菇中毒種類不同可累及不同器官及系統(tǒng)，可分為以下臨床類型：急性肝損型、急性腎衰竭型、溶血型、橫紋肌溶解型、胃腸炎型、神經(jīng)精神型、光過敏皮炎型及其他損傷類型[3]。最常見的靶器官損害是胃腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。云南神經(jīng)精神型蘑菇中毒發(fā)病率最高，常有因過量食用含有神經(jīng)毒的牛肝菌后出現(xiàn)“小人國幻象”癥狀及一系列興奮躁狂神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[5]，嚴(yán)重可能出現(xiàn)被害妄想、精神抑郁等其他類似精神分裂癥表現(xiàn)；極少數(shù)可出現(xiàn)腦水腫和肺水腫，最終死于昏迷或呼吸抑制。蘑菇中毒不僅臨床表現(xiàn)多樣且復(fù)雜，其毒理機(jī)制也比較復(fù)雜，本文就神經(jīng)精神型有毒蘑菇的種類、毒素分類、臨床表現(xiàn)及中毒機(jī)理、診斷、治療進(jìn)行綜述，并對(duì)目前研究熱點(diǎn)進(jìn)行展望，以期為相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床救治提供參考與借鑒。

1 神經(jīng)精神型有毒蘑菇種類

我國毒蘑菇種類繁多，所含毒素復(fù)雜，每一種有毒蘑菇都含有一種或多種毒素，同一種毒素也可出現(xiàn)在不同種、屬蘑菇中[3]。已知有110余種毒蘑菇中毒后可導(dǎo)致神經(jīng)毒性[5]。據(jù)相關(guān)研究，能引起神經(jīng)毒性的蘑菇種類有：毒蠅鵝膏菌（Amanita muscaria）、紋緣鵝膏菌（Amanita spreta）、小毒蠅鵝膏菌（A.melleiceps）、褐云斑鵝膏菌（A.porphyria）、檸檬黃鵝膏菌（A.citrina）、角鱗灰鵝膏菌（A.spissacea）、裂絲蓋傘（Inocybe rimosa）、毒蠅口蘑（Tricholoma muscarum）、大花褶傘（Panaeolus separatus）、花褶傘（P.retirugis）、大孢花褶傘（P.papilionaceus）、鐘形花褶傘（P.campanulatus）、糞生花褶傘（P.fimicola）、暗蘭花褶傘（P.cynescens）、古巴光蓋傘（Psilocybe cubensis）、毒光蓋傘（P.venenata）、糞生光蓋傘（P.coprophina）、橘黃裸傘（Gymnopilus spectabilis）、小美牛肝菌（Boletus speciosus）及紅網(wǎng)牛肝菌（B.luridus）等[5]。

2 分類、臨床表現(xiàn)及中毒機(jī)理

2.1 毒蕈堿 毒蕈堿主要是從鵝膏蕈中分離出來的，毒蕈堿也存在于絲蓋傘屬、杯傘屬、小菇屬、類臍菇屬、牛肝菌屬中[6-7]。毒蕈堿是一種能增強(qiáng)副交感神經(jīng)興奮的神經(jīng)毒性生物堿。其機(jī)制是毒蕈堿與乙酰膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等一系列特征性癥狀。一般攝入后15 min至2 h發(fā)病，主要表現(xiàn)為血壓降低、心率減慢、腺體分泌增加、平滑肌痙攣、興奮、煩躁、幻覺等。一般情況下，起病越快，中毒越嚴(yán)重。盡管較罕見，但是如果中毒者不及時(shí)治療，會(huì)因肺水腫和呼吸麻痹而窒息甚至死亡[6]。

2.2 異噁唑衍生物 異噁唑衍生物是從毒蠅傘菌中發(fā)現(xiàn)并成功分離出的毒性物質(zhì)。這種物質(zhì)主要存在于毒蠅鵝膏菌和豹斑鵝膏菌中，牛肝菌中也含有這種物質(zhì)[7-8]。

異噁唑衍生物的主要活性物質(zhì)是鵝膏蕈氨酸和脫羧衍生物異鵝膏胺。其中，鵝膏蕈氨酸可通過血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。鵝膏蕈氨酸結(jié)構(gòu)類似于谷氨酸，刺激N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）谷氨酸受體；異鵝膏胺類似于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA），可與相應(yīng)受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合產(chǎn)生毒性作用。進(jìn)食后幾分鐘到3 h內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)一系列不安和興奮（包括幻視、定向障礙、人格喪失、意識(shí)混亂）和其他癥狀（包括動(dòng)作不協(xié)調(diào)、頭暈、肌陣攣、肌肉痙攣/震顫、腱反射功能減退、昏迷、抽搐）尤其是兒童[9]。

2.3 裸蓋菇素 含有該毒素的主要蘑菇種類包括4個(gè)屬：裸蓋傘屬、斑褶傘屬、錐蓋傘屬和裸傘屬。主要致病物質(zhì)為裸蓋菇素和脫磷裸蓋菇素，它們屬于色胺類化合物，是一類神經(jīng)致幻毒素。裸蓋菇素中毒是通過刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)并抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)引起的。目前，其毒理學(xué)機(jī)制是進(jìn)入血液循環(huán)的裸蓋菇素在體內(nèi)脫磷，轉(zhuǎn)化為脫磷裸蓋菇素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過5-羥色胺（serotonin,5-HT）受體（5-HT 1A、5-HT1D、5-HT 2A和5-HT 2C）改變神經(jīng)遞質(zhì)而起到神經(jīng)精神癥狀。因?yàn)樗c5-HT 2A具有很高的親和力，因此，這種效應(yīng)可以通過5-HT 2A拮抗劑預(yù)處理來消除[10]。

攝入含有裸蓋菇素的有毒蘑菇10～30 min后，會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙、思維障礙、情感變化和知覺改變，類似精神分裂癥樣表現(xiàn)[11]；偏頭痛、反射亢進(jìn)、抽搐、耳鳴和感覺異常也會(huì)發(fā)生在疾病高峰期。值得注意的是，在一些國家，例如荷蘭，這些蘑菇的致幻成分是合法銷售的，雖然沒有造成重大的醫(yī)療問題，但偶爾會(huì)發(fā)生嚴(yán)重中毒[12]。

2.4 光蓋傘素 含有該毒素主要蘑菇種類有田頭菇屬、錐蓋傘屬、灰斑褶菇屬、盜孢傘屬、裸傘屬、菇屬、絲蓋傘屬和光蓋傘屬[13]。

主要的致病毒素為光蓋傘素及其脫磷酸化光蓋傘素[14]，它們是一類神經(jīng)致幻毒素。光蓋傘素在胃中酸性磷酸鹽或腸中堿性磷酸酶的作用下迅速水解，產(chǎn)生脫磷酸化光蓋傘素[15]。脫磷酸化光蓋傘素是一種分子結(jié)構(gòu)類似于血清素的生物堿；目前認(rèn)為其在體內(nèi)堿性磷酸酶作用下可產(chǎn)生二甲基-4-羥色胺（dimethyl-4-hydroxytryptamine），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與5-HT相似。脫磷酸化光蓋傘素可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)光蓋傘素可直接結(jié)合和抑制煙堿型的乙酰膽堿受體，這可能是出現(xiàn)中毒癥狀的部分原因[16]。攝入后30 min～2 h出現(xiàn)中毒癥狀，表現(xiàn)為狂笑不止、意識(shí)障礙、譫妄和幻覺等癥狀；因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致攝入者發(fā)出無法控制的笑聲，又名“笑菌”[17]。

2.5 鹿花菌素 在我國有分布的主要種類是鹿花菌、馬鞍菌、疣孢褐盤菌等[18]。一些研究表明，鹿花菌素是一種揮發(fā)溶解的肼復(fù)合物，在體內(nèi)水解后變成甲基肼，這是主要毒性物質(zhì)。甲基肼的機(jī)制通常被認(rèn)為是降低了谷氨酸脫羧酶的活躍性并影響了神經(jīng)遞質(zhì)GABA的生成，引起了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[19]。食用后的2～12 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，主要是消化道及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為眩暈、昏睡、抽搐等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致譫妄及昏迷[20]。

2.6 幻覺誘發(fā)物 在牛肝菌屬、球蓋菇屬和紅菇屬中發(fā)現(xiàn)含有此類物質(zhì)[21-22]。該毒素是一種生物堿毒素，主要作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)。目前，人們普遍認(rèn)為其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于中樞神經(jīng)遞質(zhì)麥角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）。它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生頭暈、視力模糊、幻覺、幻聽等神經(jīng)癥狀。

2.7 毒素尚不清楚的類型 該類主要是指在食用各種羊肚菌(圓錐羊肚菌和牛羊肚菌)后出現(xiàn)的神經(jīng)綜合征[23]。這種中毒的情況目前尚不清楚，大多數(shù)病例有惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛，神經(jīng)系統(tǒng)的主要癥狀是頭暈、共濟(jì)失調(diào)和視力障礙；比較少見的癥狀是頭痛、牙關(guān)緊閉、肌肉痙攣、嗜睡、思維混亂和構(gòu)音障礙[23]。

3 診斷與治療

3.1 神經(jīng)精神型蘑菇中毒的診斷 蘑菇中毒的臨床診斷通常是基于蘑菇的攝入史、臨床表現(xiàn)、潛伏期及其靶器官損害證據(jù)，并在蘑菇專家的協(xié)助下詳細(xì)記錄蘑菇的種類和制備方式。蘑菇中毒的臨床表現(xiàn)依據(jù)蘑菇不同種類可表現(xiàn)不同的癥狀，可以是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，也可以是幻覺、煩躁等精神癥狀，以及肝、腎功能損害的表現(xiàn)。

神經(jīng)精神型蘑菇中毒潛伏期短，其診斷基于臨床癥狀的快速出現(xiàn)，要求臨床醫(yī)生在評(píng)估所有可能天然物質(zhì)中毒的患者時(shí)，必須考慮蘑菇中毒可能[24]。該類型蘑菇中毒患者大多表現(xiàn)為精神障礙、幻覺、神經(jīng)興奮、“小人國幻象”等癥狀，如患者有采摘、食用鮮蘑菇史，同食者群體發(fā)病，癥狀類似，則需考慮神經(jīng)精神型蘑菇中毒。該類型蘑菇中毒需與精神分裂癥、自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征等疾病相鑒別。

3.2 神經(jīng)精神型蘑菇中毒的治療 神經(jīng)精神型有毒蘑菇中毒治愈率高，死亡率低[25]，但腎功能衰竭、癲癇發(fā)作和心臟驟停仍然存在。在大多數(shù)情況下，治療主要是對(duì)癥支持性的。催吐方法可以在誤食含有這種毒素的蘑菇后1 h內(nèi)使用。洗胃會(huì)因攪拌而產(chǎn)生不適感，而且完整的蘑菇可能會(huì)堵塞留置的胃管，因此一般不使用洗胃。此外，補(bǔ)液也很重要，可以恢復(fù)體液平衡，其中電解質(zhì)是治療的關(guān)鍵組成部分。對(duì)于大多數(shù)患者來說，在安靜的房間里休息對(duì)恢復(fù)是有效的。

神經(jīng)精神型有毒蘑菇中毒大多有精神癥狀，因此，對(duì)精神錯(cuò)亂、躁狂、迫害妄想等可予地西泮、丙泊酚等鎮(zhèn)靜治療，并予物理約束防止意外發(fā)生[22]。對(duì)于極度焦慮、運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、癲癇發(fā)作或有嚴(yán)重攻擊行為的患者，可給予苯二氮?類藥物[26]。重癥躁狂、抽搐患者可用苯巴比妥或苯妥英鈉治療。毒蕈堿中毒的治療主要包括補(bǔ)液支持和阿托品皮下或靜脈注射；然而，在使用這些抗膽堿能藥物時(shí)，注意觀察呼吸，必要時(shí)使用氣管插管和呼吸機(jī)支持治療；在大多數(shù)情況下，預(yù)后良好，預(yù)計(jì)不會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期影響[27]。

3.3 不同臨床類型蘑菇中毒治療的異同點(diǎn) 對(duì)于考慮蘑菇中毒患者，確切的消化道毒素尚未被鑒別清楚前均應(yīng)第一時(shí)間采取腸道凈化治療。有效的解毒劑仍然是一個(gè)尚未解決的主要問題。早期發(fā)現(xiàn)、密切監(jiān)測(cè)、對(duì)癥支持和良好的支持性護(hù)理是所有蘑菇中毒患者的治療方式。蘑菇中毒患者應(yīng)常規(guī)予以留院治療，并盡早識(shí)別致死性蘑菇中毒。對(duì)于蘑菇中毒不同的臨床類型治療方法也存在差異。

急性肝、腎功能衰竭型主要由毒鵝膏所致，世界上大多數(shù)人類蘑菇中毒死亡案例與該型有關(guān)。除了對(duì)癥支持治療外，應(yīng)盡早選擇應(yīng)用青霉素G、水飛薊素、乙酰半胱氨酸或腺苷甲硫氨酸，盡管其療效尚不確定[27]。同時(shí)應(yīng)盡早行血液凈化治療，建議盡早聯(lián)合應(yīng)用多種血液凈化方式并實(shí)施個(gè)體化治療[3]?；邬Z膏毒肽代謝腸肝循環(huán)理論，有學(xué)者提出膽汁引流減少鵝膏毒肽的再吸收，但其臨床療效有待確認(rèn)[28]。近期相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，膽汁引流可以明顯減少腸道鵝膏毒肽的吸收[29]。如果臨床情況惡化，最終需進(jìn)行肝移植[30]。對(duì)于急性腎功能衰竭治療主要包括血液透析在內(nèi)的腎臟替代療法，腎移植僅用于體外治療失敗患者[31]。

對(duì)于橫紋肌溶解型蘑菇中毒患者，治療包括靜脈輸液、尿液堿化、血液透析和腹膜透析[32]。對(duì)于胃腸型蘑菇中毒患者主要以支持對(duì)癥治療為主，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)器官功能，維持內(nèi)環(huán)境等治療。

4 問題與展望

目前，蘑菇中毒沒有特效的解毒制劑，僅能給予相關(guān)藥物和對(duì)癥支持治療。我國對(duì)于該型蘑菇中毒的基礎(chǔ)研究幾乎處于空白狀態(tài)，臨床研究也主要集中在毒蘑菇的一般流行病學(xué)研究和病例報(bào)告方面。此外，有毒蘑菇中引起神經(jīng)毒性的毒素大多具有顯著的生理特性，對(duì)這類毒素研究將具有重要的科學(xué)價(jià)值。因此，開展神經(jīng)精神型有毒蘑菇的相關(guān)研究顯得十分必要。

抑郁癥是當(dāng)今世界最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，它給社會(huì)和家庭造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。治療抑郁癥盡管有了一些方法，然而，難治性患者的治療效果仍不理想。近年來已經(jīng)有相關(guān)的研究報(bào)告了含裸蓋菇素的致幻蘑菇具有治療抑郁癥的作用，開啟了裸蓋菇素治療抑郁癥的大門[33]。綜上推測(cè)，通過對(duì)神經(jīng)精神型有毒蘑菇毒素的深入研究,它能為人所利用的方面將越來越多，將在醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)方面帶來極其重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和廣泛的社會(huì)意義。