創(chuàng)傷后腦梗死形成機制及危險因素研究進展☆

崔俊杰孫建軍李賀荔志云

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是40歲以下人群中最常見的死亡和殘疾原因，全世界估計每年有5000萬例發(fā)生[1]。TBI患者的預后與繼發(fā)性損傷密切相關,創(chuàng)傷后腦梗死（post-traumatic cerebral infarction，PTCI）是導致TBI患者高致死率的重要繼發(fā)性因素，也是患者存在長期殘疾的獨立危險因素[2]。TBI中PTCI的患病率為13%[3]，病死率高達26.3%～55.6%，6個月致死、致殘率為62.50%[4]。因PTCI臨床表現多樣，癥狀出現延遲及缺乏典型的體征，導致PTCI的早期診斷困難[5]。因此了解其發(fā)生機制以及早期識別存在相關危險因素患者，對于預防PTCI的發(fā)生及改善預后尤其重要。

1 PTCI的形成機制

1.1 機械壓迫 目前PTCI具體發(fā)生機制尚未明確，以往觀點認為是由于腦疝或直接的顱內供血動脈受壓、大腦灌注不足、鈍性血管損傷及栓塞引起[5-6]。在這些可能的機制中，顱內主要動脈的機械壓迫或移位已被認為是PTCI最常見原因。施加在顱內主要動脈上的直接機械力可能來自血腫、骨折或腦幕,壓迫部位主要涉及大腦后動脈血供區(qū)，大腦中動脈血供區(qū),其次是大腦前動脈供血區(qū)[4,7]。其中大腦后動脈血供區(qū)容易受到顳葉溝回的壓迫，導致血管管腔狹窄甚至閉塞發(fā)生，進而引起該動脈供血區(qū)域梗死，特別是在小腦幕切跡疝情況下，患側大腦后動脈血供區(qū)受到壓迫，很可能引發(fā)枕葉梗死。大腦中動脈血供區(qū)在中線移位時可直接導致相應血管受壓，引起該動脈供應區(qū)域梗死。在大腦鐮下疝病例中，扣帶回的壓迫導致大腦前動脈受壓變形，與該動脈供應的區(qū)域梗死密切相關。除此之外，血腫壓迫靜脈致回流障礙引起顱內壓力增高、血腦屏障破壞、腦血流量下降及毛細血管網濾過增加也會引起相應引流區(qū)域發(fā)生靜脈性腦梗死[8]。但隨著研究的深入，壓迫機制似乎很難解釋所有病例，因為在沒有腦疝或相應大血管受壓情況的患者也會發(fā)生PTCI。LIU等[6]認為機械壓迫可能是患者在受傷后第1天發(fā)生PTCI的潛在危險因素，相應的除上訴機制外其他一些機制也可能參與了顱腦外傷后PTCI的形成。

1.2 凝血功能障礙 正常的止血取決于出血機制和血栓形成機制之間的復雜平衡，而這種平衡可在TBI后發(fā)生改變[9]。TBI患者入院時凝血功能障礙患病率7%～63%，近三分之二的重型顱腦損傷患者在入院時伴隨著常規(guī)凝血試驗的異常。創(chuàng)傷后凝血功能障礙引起的血栓栓塞可能是導致PTCI的一個重要因素[10]，其始于凝血酶或組織因子從受損的腦細胞中大量釋放，隨后是止血機制、凝血途徑的激活。TBI后血栓性纖溶失衡可能通過激活止血機制和抑制天然抗凝級聯反應引起PTCI。在頭部創(chuàng)傷后，受損腦實質細胞中促凝血酶原激酶的釋放和上調依次激活外在凝血途徑的促凝蛋白，以凝血酶原時間（prothrombin time,PT）表示。在創(chuàng)傷性腦血管損傷（traumatic cerebrovascular injury,TCVI）發(fā)生時，內皮損傷后通過啟動內在凝血因子和血小板聚集來增強凝血級聯反應。由D-二聚體水平反映的促血栓形成或高凝狀態(tài)會導致廣泛的血管內纖維蛋白沉積、血小板和凝血因子耗竭、血管內微血栓形成發(fā)展[10-12]。在取自挫傷腦組織樣本的小血管中也證實發(fā)現了大量微血栓[13]。此外，纖溶關閉和創(chuàng)傷后炎癥[14]同樣加重了中小血管血栓形成的缺血，從而最終導致腦梗死。GILADI等[15]發(fā)現頭部外傷是腦竇靜脈血栓形成的主要危險因素。硬腦膜靜脈竇血栓形成導致靜脈回流受阻，使得上游靜脈和毛細血管的靜水壓力增加[16]，反過來又會導致腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的并發(fā)癥，如實質水腫、顱內壓力增高、血腦屏障破壞、動脈灌注減少導致靜脈性腦梗死和血管破裂引起腦實質出血，這些并發(fā)癥通常會累及受累硬腦膜靜脈竇的特定引流區(qū)域。另外靜脈淤滯通過突出到硬腦膜靜脈竇的蛛網膜顆粒對腦脊液的重吸收減少也可能導致顱內壓的整體升高[17]，進一步減少腦血流灌注。據報告，在中重度TBI中CVT發(fā)生率為17%，在與硬腦膜靜脈竇相關的顱骨骨折中為22%～35%，而CVT與靜脈性腦梗死的發(fā)生密切相關，近一半CVT將最終發(fā)展為靜脈性腦梗死[18]。

1.3 血管痙攣 有報告指出[19]大約在1/3的TBI患者中檢測到了創(chuàng)傷后血管痙攣（post-traumatic vasospasm,PTV），PTV類似于動脈瘤性蛛網膜下腔出血中蛛網膜下腔血液刺激導致的血管痙攣，但有臨床證據表明，PTV也可以在蛛網膜下腔不存在血液的情況下發(fā)生，其機制可能與機械因素有關。體外研究[20]表明機械操作刺激可以引起血管痙攣，爆炸傷期間腦血管的拉伸也被認為是導致無腦池或蛛網膜下腔出血中PTV的主要原因。腦血管痙攣的病理生理學普遍共識是蛛網膜下腔血液溶解產生的痙攣和神經炎性物質傳播了這一過程，分子模型主要圍繞內皮素-1蛋白及其對內皮素受體A的影響。在TBI患者中獲得的腦脊液和血清顯示內皮素-1水平升高，支持其參與腦損傷和隨后的血管痙攣[21]。PTV導致流向大腦區(qū)域的血流減少，產生遲發(fā)性腦缺血，并在最初腦損傷后作為新發(fā)的癥狀或體征表現出來。

2 相關危險因素

2.1 去骨瓣減壓術 去骨瓣減壓術（decompressive craniectomy，DC）作為一種快速降低TBI患者顱內壓（intracranial pressure，ICP）的方法。盡管對TBI患者來說是一種救命手術，但它也伴隨著一些潛在的并發(fā)癥[4,22-24]。早期DC可以減少高ICP對腦組織和血管的影響，從而改善腦血流灌注提高患者存活率，同時降低PTCI的發(fā)生率[22,25]。但DC本身對腦組織是一種損傷，且ICP的快速釋放很容易導致術中急性腦膨出、遲發(fā)性血腫和術后腦梗死。研究顯示接受單側DC后重度TBI患者的PTCI發(fā)生率為31.2%，在格拉斯哥昏迷量表評分（Glasgow coma scale，GCS）為5分或更低的患者中發(fā)生率高達68.6%[22]。雖然DC通過讓腫脹的腦組織通過顱骨缺損處凸出，能夠迅速緩解高ICP。但隨之而來的ICP的迅速下降和血液動力學的惡化增加了PTCI的患病率。骨缺損的腦組織和血管被硬腦膜及顱骨邊緣壓迫、損傷，可導致局部腦組織進一步充血、水腫、缺血以及可能出現膨出部位切口疝，均可能出現相關血管壓迫或二次TCVI發(fā)生，促使PTCI的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 入院格拉斯哥昏迷評分 GCS被廣泛用于TBI患者的狀態(tài)和預后的評估。嚴重的TBI，預示著廣泛的腦挫裂傷、巨大的血腫、彌漫性的蛛網膜下腔出血、更高的ICP,可能導致更多的血管壓迫、損傷，更嚴重的PTV及凝血障礙，將進一步加重PTCI的發(fā)生。WU等[4]發(fā)現GCS 3～8和9～12的患者PTCI發(fā)生率分別為15.87%和1.85%，術前GCS每降低1分，PTCI發(fā)展率增加41%，術前GCS預測DC后發(fā)生PTCI的臨界值為5.5。ZHANG等[26]研究表明ΔGCS（即手術前后GCS的變化）小于2分也同樣與PTCI相關。

2.3 創(chuàng)傷性蛛網膜下腔出血 PTV的一個主要危險因素是創(chuàng)傷性蛛網膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage,TSAH），發(fā)生在33%～60%重度TBI患者中[27]。TSAH常常與TBI患者損傷后血管痙攣、電解質異常、腦細胞缺氧、顱內高壓和腦積水等事件相關。TSAH一方面可通過局部血腫的熱解產物和各種化學因素的刺激而導致腦血管痙攣。另一方面，可催化氧化和自由基反應，促進脂質過氧化損傷、膜通透性改變、細胞死亡和腦組織溶解發(fā)生。研究顯示蛛網膜下腔出血是PTV發(fā)展的主要因素[28]。MAEGAWA等[7]發(fā)現PTV主要由創(chuàng)傷后早期缺血性腦組織損傷引起，TSAH后存在于蛛網膜下腔中的血液產物進一步加劇了這種反應，促進了PTCI的發(fā)生。另外TSAH的嚴重程度及出血部位與PTCI的發(fā)生率密切相關，ROWLAND等[29]對130例TSAH患者的前瞻性研究發(fā)現傷后4～16 d，輕度和重度蛛網膜下腔出血患者PTCI的發(fā)生率分別為3.0%和24.1%，且出血位置與血管痙攣的相應位置密切相關。另一項研究[4]也證實了這些發(fā)現。

2.4 低血壓 顱腦損傷后血流灌注異常相當常見，其中低血壓是TBI患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率30%～55%[6]。重度TBI引起顱內壓增高，導致腦動脈流量減少、靜脈回流障礙、腦供氧減少，進一步加重腦水腫形成惡性循環(huán)。多數重度TBI患者都合并有多處損傷，可能因失血過多引起的失代償導致血壓下降進而腦灌注不足。其次在開顱手術時，術中通常會出現大量失血，導致血壓的進一步降低。低血壓會啟動自由基、鈣離子內流損害細胞內功能,導致細胞缺氧大腦被迫進入糖酵解代謝乳酸堆積，血腦屏障破壞與細胞死亡，局部炎癥反應通過大量神經遞質導致彌漫性損傷[30]引起PTCI的發(fā)生。TIAN等[5]注意到收縮壓的降低與PTCI的發(fā)生密切相關，低血壓性休克患者的PTCI發(fā)生率為20.59%[4]，顯著高于無低血壓性休克患者。

2.5 彌漫性血管內凝血 彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是重度TBI常見且嚴重的凝血障礙。TBI發(fā)生時，創(chuàng)傷的后果使得血腦屏障調節(jié)失調，導致繼發(fā)性損傷和外周成分暴露于腦實質[31]。由于正常腦組織因子通常被血腦屏障隔離，因此不會暴露于凝血因子，且在很大程度上不被因子VIIa飽和。如果由于直接血管損傷或微血管衰竭導致組織因子暴露于血液和血小板中，可能會被釋放并廣泛結合到因子VIIa。這種結合會觸發(fā)外源性凝血途徑，可導致凝血起始階段凝血酶的產生，以及隨后的血小板功能障礙和衰竭[32]。DIC可發(fā)生在顱腦損傷后6 h內，特點是凝血級聯系統激活，導致纖維蛋白沉積和血管內微血栓形成,凝血因子和血小板消耗增加，血小板衰竭，可能會損害微血管系統并最終導致血栓形成[19]。多項研究表明[6,11]，血小板計數、PT、D-二聚體異常和DIC評分較高的患者發(fā)生PTCI的風險最高，提示凝血功能紊亂與早期PTCI密切相關。

2.6 顱內占位 TBI后血腫的發(fā)生部位、體積大小是PTCI的重要危險因素。急性硬膜下血腫可能比腦挫傷產生更多的彌漫性腫塊效應[33]，硬膜外血腫大于100 mL是PTCI的高危因素[26,34]，較大的血腫往往會導致動脈供血和靜脈回流的直接抑制，促進相關腦葉PTCI發(fā)生。此外中線移位、減壓時間和基底池受壓也是PTCI的重要危險因素。中線移位可反映占位效應的嚴重，短的減壓時間可反映嚴重的TBI，基底池受壓不僅是ICP難治性升高的表現，也是直接對腦組織和血管的創(chuàng)傷性損傷嚴重程度的反映。WANG等[34]證明血腫體積和基底池受壓是硬膜外血腫術后腦梗死最顯著的危險因素，極容易誘發(fā)腦疝，特別是小腦切跡疝。若腦疝術后未能復位，同側大腦中動脈和大腦后動脈將面臨血管狹窄甚至閉塞的危險，導致其供血腦葉灌注壓降低加上凝血系統的激活加速了大面積PTCI的發(fā)生。

3 PTCI的防治

對于伴有上述高危風險因素的患者,建議在手術指征明確、條件允許的情況下盡快行開顱手術治療，做到第一時間快速有效減壓，保持圍手術期血壓穩(wěn)定，同時積極控制顱內壓。重度TBI患者傷后減壓時間耽誤越長，PTCI形成的風險越大。術式方面，控制性減壓術通過確保ICP在整個過程中逐漸釋放，顱內壓下降的速度維持著每10 min下降10～15 mmHg，能夠最大限度地減少潛在的缺血再灌注損傷、術中急性腦膨出和術后腦梗死[23]。另外增強硬腦膜成形術和相較于傳統開顱手術（6cm×8cm）更大的標準大骨瓣減壓術也被證明能夠有效降低PTCI發(fā)生率。若創(chuàng)傷后5～10 d內患者在原基礎上出現病情持續(xù)無預期改善、加重或新的癥狀體征，需考慮PTCI可能[35]。其次術后灌注CT檢查，密切監(jiān)測血管痙攣（CT血管造影和經顱多普勒超聲），也有利于在早期發(fā)現PTV及腦灌注不足[36]。藥物方面，尼莫地平除在動脈瘤性蛛網膜下腔出血中被認為能夠降低血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血，也被證實在TBI后預防PTCI發(fā)生中具有一定效果[37]。PTCI發(fā)生后早期血管內介入以及適當使用促凝劑，可能會減輕這種嚴重的繼發(fā)性損傷。在出現大面積PTCI時，盡快接受去骨瓣減壓手術可有效降低患者致死風險[38]。

4 總結與展望

本文綜述了PTCI的相關機制及危險因素，機械壓迫、凝血障礙及血管痙攣可能是PTCI重要機制，臨床上對于存在去骨瓣減壓術、低GCS評分、TSAH、低血壓、DIC、巨大顱內占位等影響因素的患者應重點監(jiān)護警惕PTCI發(fā)生，若創(chuàng)傷患者在原基礎上出現病情持續(xù)無預期改善、加重或新的癥狀體征，其可能是PTCI發(fā)生的征兆。由于目前關于PTCI相關機制的研究很少，多數探究危險因素的研究中病例的有限數量限制了其統計學運用，之后的研究中應該行進一步的高質量試驗及在更大的人群中評估探索。