龍膽瀉肝膠囊輔助治療分泌性中耳炎的效果及對(duì)中耳積液中TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平的影響

蘇鈺茗 牟基偉

分泌性中耳炎（OME）是一種以鼓室積液與非急性感染為主要特征的中耳炎癥性疾病，年患病率為15%～30%[1-2]。OME 臨床表現(xiàn)有耳痛、耳悶、耳鳴、聽力損失等，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床研究認(rèn)為與咽鼓管功能不良、感染、免疫功能紊亂等有關(guān)[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，中耳炎癥介質(zhì)水平變化為OME 的發(fā)病機(jī)制之一，中耳積液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2（TGF-β2）水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，監(jiān)測(cè)四者水平有助于評(píng)估OME 的治療效果[5-6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OME 屬于“耳脹”“耳閉”等范疇，多由肝膽濕熱所致，龍膽瀉肝膠囊具有清瀉肝火、清利濕熱的功效。本研究觀察了龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 的效果及對(duì)中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯東風(fēng)區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科2019 年1 月-2022 年1 月收治的OME 患者102 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)純音聽力檢查、咽鼓管檢查、耳內(nèi)鏡檢查等確診，且符合文獻(xiàn)[7]美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)頒布的《分泌性中耳炎臨床實(shí)踐指標(biāo)》中OME 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）單側(cè)耳患??；（3）年齡18～65 歲；（4）近1 個(gè)月未應(yīng)用激素類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并化膿性中耳炎、急性中耳炎、中耳膽脂瘤；（2）存在出血傾向、凝血功能異常；（3）存在急性心腦血管疾病、嚴(yán)重心衰等手術(shù)禁忌證；（4）存在中耳畸形；（5）有耳聾病史；（6）既往有可能影響結(jié)果評(píng)估的耳部外傷史、手術(shù)史；（7）合并高血壓、糖尿病、感染性疾病、自身免疫性疾病等會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)改變的疾?。唬?）放療所致的OME。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組51 例?；颊吆炇鹬橥鈺狙芯恳呀?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采用鼓膜穿刺+西藥治療：患者取仰臥位，頭偏向健側(cè)，患耳朝上，使用2%利多卡因進(jìn)行鼓膜麻醉，常規(guī)消毒后，于鼓膜緊張部前進(jìn)行穿刺，有落空感表明針尖進(jìn)入鼓室內(nèi)。抽盡鼓室積液，注入少量鹽酸氨溴索（生產(chǎn)廠家：山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133242，規(guī)格：2 mL∶15 mg）沖洗，抽出，反復(fù)3、4 次。最后注入少量鹽酸氨溴索并用棉球封住。每5 天1次，共沖洗治療6 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加龍膽瀉肝膠囊（生產(chǎn)廠家：四川省新鹿藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20053690，規(guī)格：0.5 g）輔助治療，1 g/次，2 次/d，口服。連續(xù)治療1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）治療1 個(gè)月后評(píng)估兩組療效。顯效：相關(guān)癥狀消失，鼓室導(dǎo)抗圖曲線為A 型；有效：相關(guān)癥狀改善，鼓室導(dǎo)抗圖曲線為A 型或C 型；無(wú)效：相關(guān)癥狀無(wú)明顯改善，鼓室導(dǎo)抗圖曲線為B 型?？傆行?顯效+有效。（2）純音聽閾均值檢測(cè)。治療前后，使用丹麥奧迪康純音聽力計(jì)DAMP-LEX-AS70 進(jìn)行純音聽閾測(cè)試，比較兩組頻率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的純音聽閾均值，其中，聽力損失的劃分標(biāo)準(zhǔn)：正常0～25 dB，輕度聾26～40 dB，中度聾41～55 dB，中重度聾56～70 dB，重度聾71～90 dB，極重度聾＞90 dB。（3）炎癥介質(zhì)檢測(cè)。治療前后，采集中耳積液0.3 mL，采用英國(guó)Abcam 公司的酶聯(lián)免疫試劑盒測(cè)定TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平。（4）記錄治療期間鼓膜穿孔、感染、胃腸道反應(yīng)和皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男29例，女22 例；年齡19～64歲，平均（43.97±4.13）歲；患耳：左耳26例，右耳25 例；OME 病程3～26 d，平均（10.64±1.01）d。觀察組男31例，女20 例；年齡18～63歲，平均（44.02±4.05）歲；患耳：左耳27例，右耳24 例；OME病程4～25 d，平均（10.71±1.06）d。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率（92.16%）高于對(duì)照組（76.47%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.744，P=0.029），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組不同頻率的純音聽閾均值比較 治療前，兩組不同頻率的純音聽閾均值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 個(gè)月后，兩組頻率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的純音聽閾均值均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組不同頻率的純音聽閾均值比較[dB，（）]

表2 兩組不同頻率的純音聽閾均值比較[dB，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組中耳積液炎癥介質(zhì)水平比較 治療前，兩組中耳積液中各炎癥介質(zhì)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 個(gè)月后，兩組中耳積液中TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中耳積液炎癥介質(zhì)水平比較（）

表3 兩組中耳積液炎癥介質(zhì)水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組并發(fā)癥發(fā)生率（17.65%）與對(duì)照組（13.73%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.297，P=0.586），見表4。

3 討論

OME 的臨床治療方法有鼓膜穿刺術(shù)、鼓室置管術(shù)、保守藥物治療等，其中鼓室置管術(shù)容易引起持續(xù)耳漏，一旦出現(xiàn)耳漏會(huì)增加治療難度，臨床應(yīng)用受限[8-9]。鼓膜穿刺術(shù)通過(guò)抽吸中耳積液，然后用鹽酸氨溴索沖洗，能夠使部分黏稠中耳積液排盡，從而減少炎癥介質(zhì)聚集，改善中耳微環(huán)境，等待咽鼓管功能自行恢復(fù)，達(dá)到治療OME 的目的，但此治療方法咽鼓管功能恢復(fù)緩慢，導(dǎo)致效果欠佳，需通過(guò)其他方法輔助治療[10-11]。

OME 歸為“耳脹”“耳閉”等范疇，多由肝膽濕熱所致，濕熱郁結(jié)于肝膽，使其疏泄功能異常，引起本病，因而治療本病需祛除肝膽濕熱。龍膽瀉肝膠囊是一種中成藥，由龍膽、當(dāng)歸、柴胡、黃芩、澤瀉、車前子、木通、地黃、梔子等中藥制成，具有清瀉肝火、清利濕熱的功效[12-13]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，龍膽的提取物可抗炎、抑制乙酰膽堿酯酶；當(dāng)歸、木通可鎮(zhèn)痛、抗炎；地黃、梔子可抗炎；澤瀉、車前子可抗炎、免疫調(diào)節(jié)[14-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（92.16%）高于對(duì)照組（76.47%）（P＜0.05），且治療后，觀察組頻率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的純音聽閾均值均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 能提高療效，進(jìn)一步提高聽力水平。考慮是由于龍膽瀉肝膠囊通過(guò)清瀉肝火、清利濕熱的作用，可祛除肝膽濕熱，消除致病因素，調(diào)和機(jī)體陰陽(yáng)平衡，使機(jī)體達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的狀態(tài)，促使咽鼓管功能自行恢復(fù)，改善聽力水平。此外，龍膽瀉肝膠囊中的龍膽、當(dāng)歸、木通、澤瀉、車前子等中藥成分通過(guò)發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用，可減輕中耳炎癥反應(yīng)，改善耳痛、耳悶等癥狀，促進(jìn)咽鼓管功能恢復(fù)，提高聽力水平和療效。

OME 是一種局部炎癥反應(yīng)，多種炎癥介質(zhì)和致炎相關(guān)因子參與本病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并隨著中耳滲出液滲出，檢測(cè)此類指標(biāo)有助于評(píng)估病情變化情況[17]。TNF-α 是一種炎癥細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子增加表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，引起黏膜血腫，同時(shí)，可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生羥自由基、過(guò)氧化氫等物質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致中耳內(nèi)組織受到的炎癥損傷加重[18]。IL-8 是一種炎癥因子，主要由Th1 細(xì)胞產(chǎn)生，有促炎癥細(xì)胞趨化的作用，可激活巨噬細(xì)胞、中性白細(xì)胞，并與這些細(xì)胞的表面受體結(jié)合，使其產(chǎn)生過(guò)氧化物、溶酶體等產(chǎn)物，引起咽鼓管及中耳黏膜水腫，并可改變毛細(xì)血管通透性，造成中耳滲出增加，形成積液[19]。TGF-β1、TGF-β2 是一類促炎因子，參與炎癥反應(yīng)過(guò)程，其中TGF-β1 大量聚集可導(dǎo)致中耳炎癥部位出現(xiàn)膠原沉積和纖維化，影響OME 康復(fù)。相關(guān)研究顯示，OME 患者中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平高于健康對(duì)照組[20]。本研究中觀察組治療1 個(gè)月后中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 能降低中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平?？紤]是由于龍膽瀉肝膠囊中的龍膽、當(dāng)歸、木通、澤瀉、車前子等發(fā)揮抗炎作用，減輕中耳炎癥反應(yīng)，減少中耳積液滲出及中耳積液中的炎癥介質(zhì)和致炎相關(guān)因子，降低中耳積液中的TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 含量。本研究顯示，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率（17.65%）與對(duì)照組（13.73%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示膽瀉肝膠囊輔助治療OME未增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 能提高療效，改善中耳功能與聽力水平，其機(jī)制可能與降低中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平有關(guān)。