當(dāng)歸補血湯治療腫瘤相關(guān)性貧血的研究現(xiàn)狀述評*

王歷剛 楊柳 陳柳茵 邱嚇花 黃碧春 圣夏 王雅嬌 林桂嬌

《2020 全球癌癥統(tǒng)計》報告顯示2020 年全球腫瘤新發(fā)病例數(shù)約2 000萬，死亡病例數(shù)約1 000萬[1]，其中我國腫瘤新發(fā)病例和死亡病例總?cè)藬?shù)均位世界第一，嚴(yán)重威脅我國居民身體健康，腫瘤的診治給我國居民造成巨大的經(jīng)濟負擔(dān)[2]，是目前我國面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題。腫瘤相關(guān)性貧血（cancer related anemia，CRA）是由于腫瘤本身和/或抗腫瘤治療因素造成腫瘤患者的貧血狀態(tài)，是腫瘤患者最常見的伴隨疾病之一。我國CRA 發(fā)生率高達49.24%，化療患者貧血發(fā)生率高達70%～90%，隨著治療療程的延長，CRA 的發(fā)生率越高，貧血程度越嚴(yán)重[3]。持續(xù)性CRA 與患者產(chǎn)生疲乏、嗜睡、心悸等癥狀密切相關(guān)[4]，嚴(yán)重影響患者的治療效果和生活質(zhì)量。

近年來當(dāng)歸補血湯在CRA 的研究中逐漸增多，引起許多科研人員的關(guān)注。本文主要介紹CRA 的主要病因、發(fā)病機制和治療現(xiàn)狀；探究當(dāng)歸補血湯對腫瘤相關(guān)性貧血患者的臨床研究價值，以期為當(dāng)歸補血湯和CRA 的研究提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 中醫(yī)對CRA的認識

腫瘤相關(guān)性貧血是現(xiàn)代病名，古籍缺乏對其的論述。根據(jù)患者疲乏無力、面色萎黃、眼瞼、唇色淡白等癥狀，中醫(yī)將其歸屬于“虛勞”“血虛”范疇。中醫(yī)認為CRA 是“癌毒”和“藥毒”引起的疾病動態(tài)發(fā)展過程?！鞍┒尽毕娜梭w精血自養(yǎng)，肝脾腎逐漸虧虛、氣血生化受阻[5]。在內(nèi)因“癌毒”及外因抗腫瘤治療“藥毒”的共同作用下，導(dǎo)致機體臟腑功能失調(diào)、氣血失和。臟腑功能失調(diào)以肝脾腎功能失調(diào)為主，以氣血生成不足和氣血運行障礙為主要表現(xiàn)。

CRA 在“癌毒”和“藥毒”的共同作用下發(fā)生，其主要病機是“肝脾腎功能失調(diào)、癖血內(nèi)阻”。中醫(yī)在CRA 的治療上一直發(fā)揮重要作用，在“健脾益腎、益氣養(yǎng)血”治療原則上，補氣養(yǎng)血類方劑可達到補氣生血的目的。在中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane 圖書館和Web of Science 電子數(shù)據(jù)庫中采取主題詞和自由詞系統(tǒng)檢索的方式，檢索詞包括當(dāng)歸補血湯、當(dāng)歸活血湯、腫瘤相關(guān)性貧血和癌性貧血等。文獻納入的研究類型為當(dāng)歸補血湯或其加減方治療CRA的臨床隨機對照試驗研究，通過設(shè)置一定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后篩選到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的7 項臨床隨機對照試驗研究[6-12]。這表明中醫(yī)藥作為補充替代療法的重要組成部分，在治療CRA 方面已經(jīng)受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。劉吟宇等[9]對腫瘤化療所致貧血患者給予當(dāng)歸補血湯治療，能顯著改善腫瘤患者貧血癥狀，對提高患者生活質(zhì)量具有顯著意義。孫成磊等[7]將當(dāng)歸補血顆粒用于治療腫瘤相關(guān)性貧血患者，能有效改善患者的免疫功能、提升血紅蛋白水平且安全有效。黃菊[12]探討當(dāng)歸補血湯聯(lián)合促紅細胞生成素對CRA 的影響，試驗組和對照組均采用促紅細胞生成素進行治療，試驗組加當(dāng)歸補血湯治療，試驗組外周紅細胞計數(shù)和血紅蛋白水平顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CRA的認識

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為腫瘤相關(guān)性貧血是由于腫瘤因素和/或抗腫瘤治療因素造成腫瘤患者的貧血狀態(tài)。慢性病/炎癥性貧血、造血或溶血功能嚴(yán)重異常、缺乏鐵元素、單獨化療聯(lián)合放射治療等多種因素相互作用導(dǎo)致CRA[13]。其中最主要的發(fā)病原因是慢性病/炎癥性貧血，雖然近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CRA 的研究逐漸增多，但CRA 發(fā)病機制仍在探索中[14]，腫瘤患者溶血、放化療造成的骨髓抑制是已經(jīng)明確的貧血原因，大部分腫瘤患者因為炎癥的存在促進了貧血發(fā)展，腫瘤引發(fā)的持續(xù)性慢性炎癥和癌細胞合成促炎細胞因子而導(dǎo)致紅細胞生長受損，以下就CRA 中炎性貧血發(fā)病機制進行闡述。

2.1 炎癥性貧血 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎癥有關(guān)，同樣炎癥因子也通過多種途徑影響機體造血。腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1 和干擾素-γ 等抑制性細胞因子可抑制紅細胞前體因子增殖分化[15]。腫瘤細胞和免疫細胞生成的促炎細胞因子白細胞介素-6（IL-6）在促進紅細胞增殖、循環(huán)紅細胞存活發(fā)揮著重要作用，這些過程都有可能導(dǎo)致貧血的發(fā)生。炎癥因子通過影響機體營養(yǎng)和能量的代謝，可能導(dǎo)致貧血。肝細胞在炎癥或鐵超負荷刺激下會生成鐵調(diào)節(jié)素，而鐵調(diào)節(jié)素在鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[16]，當(dāng)其水平異常時會引起鐵利用障礙導(dǎo)致慢性貧血發(fā)生。

2.2 CRA 的西藥治療 目前治療CRA 首選重組人促紅細胞生成素（EPO）、靜脈輸注紅細胞（RBC）和口服鐵劑[17]，但在使用過程中均存在一定的局限性。研究發(fā)現(xiàn)長期使用EPO 可能會增加血小板減少和血栓形成的風(fēng)險，大劑量或長時間使用EPO會降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性而導(dǎo)致治療失敗[18]。靜脈輸注紅細胞可以起到快速提升腫瘤患者RBC 計數(shù)和血紅蛋白（Hb）水平、改善機體攜氧能力，但血液制品的緊缺及長期使用會給患者及其家庭造成一定經(jīng)濟負擔(dān)。常規(guī)口服補鐵易造成肝功能異常和蓄積性鐵中毒[19-20]。因此尋求既安全有效，又能降低經(jīng)濟成本的治療手段具有重要意義。當(dāng)歸補血湯主治氣弱血虛、產(chǎn)后血虛及各種貧血；且其組方黃芪和當(dāng)歸符合中醫(yī)食療藥食同源的基本特點，具有成本低廉、操作簡單和易于被患者接受的優(yōu)點；通過辨證施膳，隱藥于食能較好達到改善CRA 的效果。

3 當(dāng)歸補血湯的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

益氣補血經(jīng)典名方當(dāng)歸補血湯由黃芪和當(dāng)歸兩味藥食同源的藥物按5∶1（黃芪30 g、當(dāng)歸6 g）配伍組成，目前大量現(xiàn)代研究均表明其具有造血、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤的作用。

素有“十方九歸”之稱的當(dāng)歸是中醫(yī)經(jīng)典補血用藥，其富含當(dāng)歸多糖、氨基酸、有機酸和黃酮等多種有機物成分。其主要是通過刺激機體釋放造血生長因子，達到促進造血細胞增殖分化的目的。丁學(xué)蘭等[21]對骨髓抑制的小鼠行當(dāng)歸多糖灌胃治療，發(fā)現(xiàn)低劑量的當(dāng)歸多糖能使化療小鼠血細胞計數(shù)有明顯的上升，造血系統(tǒng)功能有明顯的恢復(fù)；淋巴細胞水平也能得到提升，有效抑制小鼠腫瘤細胞的生長。

黃芪作為補氣要藥，富含多糖、黃酮、皂苷類等化學(xué)成分[22]，具有“扶正祛邪、減毒增效”的療效，通過提高機體T 淋巴細胞亞群水平來增強機體免疫功能。劉丹等[23]通過觀察黃芪多糖聯(lián)合順鉑對小鼠肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)瘤病理形態(tài)變化，研究得出黃芪多糖能抑制肺癌細胞生長且能改變腫瘤細胞生長的微環(huán)境。張明明等[24]運用不同劑量的黃芪多糖對胃癌化療患者進行干預(yù)研究，結(jié)果得出黃芪多糖能有效改善胃癌患者免疫功能，利于后期康復(fù)。有研究通過對當(dāng)歸補血湯不同配伍比例進行研究，得出黃芪和當(dāng)歸5∶1 配伍時有效成含量最高、活性最強[25]。

當(dāng)歸補血湯對造血系統(tǒng)的調(diào)控是通過多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點協(xié)同發(fā)揮作用，多糖組分促進造血的機制可能與改善造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)細胞因子有關(guān)。有研究得出當(dāng)歸多糖與黃芪多糖配伍是通過促進造血干細胞促進因子（IL-3、EPO）分泌，同時抑制腫瘤壞死因子-α 和干擾素-γ 生成達到促進造血干細胞增殖分化進而改善貧血的作用[26]。

4 當(dāng)歸補血湯治療CRA存在的問題與展望

CRA 存在病因病機復(fù)雜，病程時間長的特點，并且CRA 是腫瘤患者產(chǎn)生疲乏、失眠、心悸的重要影響因素，嚴(yán)重影響CRA 患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。鑒于西藥在治療CRA 中存在一定的不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療CRA 具有一定的優(yōu)勢，益氣補血名方當(dāng)歸補血湯能有效改善腫瘤患者貧血狀態(tài)，是一種簡單安全的治療手段。當(dāng)歸補血湯能較好地提升CRA 患者Hb 水平、RBC 計數(shù)，改善患者的貧血狀態(tài)，現(xiàn)代藥理學(xué)從炎癥角度分析其作用的機理可能與當(dāng)歸補血湯能有效改善腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1 和干擾素-γ 等細胞因子水平有關(guān)。從整體觀念和辨證論治角度出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)能更好地提高CRA 的治療效果。

CRA 是影響腫瘤患者癌因性疲乏的公認因素之一，臨床研究已經(jīng)證實當(dāng)歸補血湯能較好地提高腫瘤患者Hb 水平、RBC 計數(shù)，改善腫瘤患者的貧血狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。但對于已經(jīng)證實的當(dāng)歸補血湯能改善CRA，進而是否能改善CRA 導(dǎo)致的癌因性疲乏，通過對文獻分析和思考，目前還未曾有研究者對此做進一步深入研究，這也給了未來的癌因性疲乏干預(yù)研究帶來新的啟示和思考。

通過對文獻的閱讀和思考，當(dāng)歸補血湯在CRA的治療和研究還面臨以下問題需要探討，（1）未來的研究需要大樣本多中心的臨床隨機對照研究；（2）研究對象腫瘤類型多為混合型，建議未來的研究在設(shè)置納入標(biāo)準(zhǔn)時，統(tǒng)一研究對象的腫瘤類型；（3）缺乏對患者的長期隨訪，導(dǎo)致無法判斷當(dāng)歸補血湯的長期治療效果；（4）臨床研究缺乏對CRA的證型分類，建議臨床研究可嘗試探索不同的臨床證型；（5）繼續(xù)深化機制研究，轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床；（6）當(dāng)歸補血湯治療CRA 的效果評定以西醫(yī)貧血評價指標(biāo)Hb 水平、RBC 計數(shù)來評價，不能體現(xiàn)中醫(yī)的優(yōu)勢和特點，建議在今后的研究結(jié)局指標(biāo)評價中加入中醫(yī)證型客觀評價指標(biāo)，積累更多的臨床證據(jù)。

綜上所述，在整體觀念和個體化辨證論治的基礎(chǔ)上合理運用當(dāng)歸補血湯治療CRA，發(fā)揮當(dāng)歸補血湯在CRA 的積極治療作用，值得深入探索。