磁共振動脈自旋標記在腦血管疾病中的應用進展*

劉偉 常文軒 張曉鵬 馮晨 宮雪梅 朱敏

動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是一種非侵入性磁共振灌注成像技術(shù)，因其無需注射對比劑即可顯示組織血液供應情況，還可以通過圖像征象間接反映組織血流動力學特點，隨著近些年來的不斷發(fā)展，在腦血管病的診斷和疾病狀態(tài)評估中越來越被重視。腦血管病作為威脅我國乃至世界人群生命健康的重大疾病之一，早期的診斷治療和干預尤為重要，本文將從ASL 技術(shù)原理及其在腦血管病中的應用進展進行綜述。

1 ASL技術(shù)

1.1 ASL 技術(shù)原理 ASL 在1992 年由Detre 等[1]首次提出，是一種無需注入對比劑的磁共振灌注成像技術(shù)，它是以動脈血液中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性的示蹤劑，使用射頻翻轉(zhuǎn)脈沖標記椎動脈和頸內(nèi)動脈血液內(nèi)的氫質(zhì)子，使其T1信號發(fā)生改變，通過短暫時間的延遲后，標記的質(zhì)子流入大腦，通過毛細血管交換分布在血管內(nèi)外，流入的負磁化質(zhì)子會使靜態(tài)組織中的正磁化質(zhì)子發(fā)生1%～2%的信號衰減，可以使用3D 或2D 的灌注敏感序列和自由進動、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波在標記前后分別成像，得到對照圖像和標記圖像，兩組圖像進行比對，其信號差異反映出在此期間進入的被標記的血流量，被標記的血流量與腦組織血流量（cerebral blood flow，CBF）成正比，以此來得到腦組織CBF值[2]。目前根據(jù)標記的方式不同進行分類，主要分為脈沖式ASL（pulsed ASL，PASL）、連續(xù)式ASL（continuous ASL，CASL）和偽連續(xù)式動脈自旋標記（pseudo-continuous ASL，pCASL）。PASL 使用短射頻脈沖，標記效能較高，由于存在一定的磁化傳遞效應，信噪比較低[3]；連續(xù)式ASL 使用連續(xù)快速射頻反轉(zhuǎn)脈沖進行標記，減少了T1弛豫程度，與脈沖式ASL 相比具有大的成像范圍和更高的信噪比，但對硬件的要求比較高；pCASL 使用多個短時間的射頻脈沖來有效標記動脈血中的水分子，標記效率高，磁化傳遞效應輕，圖像信噪比高，能量吸收率低，對硬件設備要求不高，因此是目前最廣泛應用的一種標記方式。隨著ASL 技術(shù)的發(fā)展和臨床需要，提高掃描效率，新發(fā)展的速度選擇性ASL（velocityselective ASL，VSASL）作為一種pCASL 的替代掃描方式，解決了由于長標記后延遲時間（post label delay，PLD）造成的T1衰減問題，由于VSASL 是基于速度選擇性而非空間選擇性的，因此可以有效分辨不同的血流速率，根據(jù)動脈血液的速度進行標記，但由于其技術(shù)尚不成熟，所以未廣泛應用于臨床[4]。

1.2 ASL 技術(shù)要點 PLD 的選擇是ASL 技術(shù)中非常重要的一環(huán)，其選擇依賴于動脈通過時間（arterial transit time，ATT）的準確估計，ATT 即被標記層面的血液從標記層面到達采集層面需要的時間，延遲時間與動脈通過時間決定了腦血流量測量的真實性，選擇的PLD 與真實ATT 的差距越小，得到的CBF 值越準確[5]。2012 年國際醫(yī)學磁共振學會（International Society for Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM）血流灌注研究小組和歐洲癡呆癥ASL 聯(lián)合會的共識會議給出了PLD 選擇的建議，建議新生兒PLD 為2 000 ms，兒童為1 500 ms，小于70 歲的健康受試者為1 800 ms，成人臨床患者或大于70 歲的健康受試者為2 000 ms[6]。但臨床實際中PLD 的選擇應根據(jù)疾病狀態(tài)適當調(diào)整，因為包括心率、心輸出量、紅細胞體積等許多因素都直接影響到ATT，在某些條件下，ATT 可能超過推薦PLD值，此時則需要多時相PLD 或長PLD 才能準確量化CBF。除PLD 的選擇外，ASL 中的背景抑制也是影響ASL 圖像質(zhì)量的重要因素，由于腦組織灰質(zhì)中每秒只有1%的水和血液發(fā)生交換的原因和T1的弛豫效應，靜態(tài)組織中不必要的信號波動很容易超過灌注信號，因此經(jīng)常使用背景抑制脈沖來使靜態(tài)組織的信號為零，同時增加掃描時間進行多次采集來提高ASL 圖像的信噪比[7]。

1.3 ASL 圖像信息 ASL 原始圖像可以經(jīng)過處理得到CBF 偽彩圖來進行定量或定性分析，分析是否存在異常灌注情況。除此之外，在ASL 原始圖像上還可以得到其他信息：（1）動脈穿行偽影（arterial transit artifact，ATA）指的是ASL 圖像上條形的高信號，由于病理情況下血液流動速度遲緩，無法進入毛細血管床，因此在血管內(nèi)部產(chǎn)生殘留而形成的對稱或不對稱的高信號，因病理狀態(tài)引發(fā)的腦動脈血流遲緩就容易出現(xiàn)ATA[8]。（2）ASL 圖像中動脈內(nèi)高信號（intra-arterial signals，IAS）是由于血栓近端區(qū)域的血流停滯而導致的遠端段延遲充盈的信號，表現(xiàn)為出現(xiàn)在血管腔內(nèi)的高強度信號，直接出現(xiàn)在相關(guān)血管病變的近端或遠端，一定程度上反映了側(cè)支循環(huán)代償情況[9]。

2 ASL在腦血管病中的應用進展

2.1 短暫性腦缺血發(fā)作 短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是由于局部血流量減少（即腦缺血）引起的對應區(qū)域的腦功能障礙，導致短暫或輕微的臨床癥狀，2009 年美國卒中協(xié)會修訂了TIA 的定義：由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的短暫性神經(jīng)功能障礙，同時腦實質(zhì)內(nèi)無新發(fā)梗死灶，與臨床癥狀持續(xù)時間無關(guān)[10]。2011 年的短暫性腦缺血發(fā)作專家共識指出：TIA 是一個嚴重的、需緊急干預的卒中預警事件，同時也是二級預防的最佳時機，因此必須要重視TIA 的早期診斷和干預。早些年，Qiao 等[11]利用ASL 對49 例懷疑TIA 的患者進行研究，在55.8%的其他影像正常的TIA 患者中，ASL 提供了血流灌注異常的證據(jù)，另外還發(fā)現(xiàn)在93.3%的TIA 患者中低灌注區(qū)的位置與TIA 發(fā)作時的神經(jīng)癥狀一致，這些發(fā)現(xiàn)支持ASL 是一種可行和實用的檢測血流灌注異常的方法，在對TIA 的診斷方面展示出了良好的前景。Havsteen 等[12]對2012-2014 年的199 例懷疑TIA 的患者進行篩選，最終納入116 例確診TIA 患者，進行了ASL、液體翻轉(zhuǎn)恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASL 增加了對TIA 患者缺血情況的檢出，并推薦與DWI 聯(lián)合使用來增加TIA 的檢出率。Nam 等[13]對136 例DWI 陰性的TIA 患者進行ASL 檢查和后期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASL 檢出的灌注缺陷與同側(cè)早期缺血復發(fā)相關(guān)。因此將ASL 應用于TIA 的診斷，不僅可以提高對TIA 的檢出，還可以根據(jù)ASL 圖像反映出的信息對臨床干預提供幫助。

2.2 腦卒中 腦卒中是一種高發(fā)病率、高致死率、高復發(fā)率的疾病，臨床上主要分為缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中約占總體卒中患者的75%～85%[14]。因此，關(guān)注腦組織缺血，判斷其再灌注情況與側(cè)支循環(huán)存在情況對卒中患者的治療及預后具有重大意義。ASL 可以定量檢測CBF，因此利用CBF 值進行ASL 血流灌注成像可以為卒中早期腦組織再灌注提供重要信息[15]。Xu 等[16]對21 例缺血性卒中患者進行多延遲pCASL 掃描和CT 灌注掃描（CTP），研究顯示缺血性卒中患者的多延遲pCASL 和CTP 成像的血流參數(shù)之間存在中等到高度的顯著相關(guān)性，除此之外基于多延遲pCASL 的圖像信息對ATT 進行測量有助于檢測卒中患者微小的缺血性損害，這說明了多延遲pCASL 的臨床可行性和實用性。Nam 等[17]對134 例缺血性卒中患者進行ASL 檢查，將ASL 灌注不足、ATA、IAS 作為ASL參數(shù)對缺血性卒中患者早期缺血復發(fā)進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ASL 灌注不足與早期缺血復發(fā)呈正相關(guān)，當伴有ATA時，ASL 灌注不足與早期缺血復發(fā)無關(guān)，同時還發(fā)現(xiàn)了IAS 與ASL 灌注不足對早期缺血復發(fā)有協(xié)同作用并且證明了缺血性卒中患者多時相ASL 的血流灌注缺陷與早期缺血復發(fā)存在關(guān)系，這種關(guān)系被ATA 減弱，而被IAS 增強。Okazaki 等[18]對10 例動脈閉塞患者在溶栓治療期間中進行ASL檢查，發(fā)現(xiàn)溶栓過程中ATA 的形成與溶栓后早期再通有關(guān)，因此靜脈溶栓中動脈自旋標記的評估對指導急性卒中患者的后續(xù)治療策略有一定幫助。Liu 等[19]對ASL 與動態(tài)敏感對比磁共振（dynamic susceptibility contrast，DSC）評估急性缺血性卒中的缺血半暗帶研究進行了檢索，篩選出17 篇論文進行薈萃分析，比較了ASL 和DSC 在一系列指標（低灌注率、高灌注率、不匹配和再灌注率）上的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASL 與DSC 檢測缺血性卒中患者半暗帶的符合率為中到高，這說明ASL 在一定程度上可以作為DSC 的替代檢查來評估卒中患者缺血半暗帶情況。ASL 在缺血性腦卒中的評估和指導治療中有著極大的應用價值，隨著ASL 技術(shù)的不斷發(fā)展，ASL檢查在腦卒中患者的檢查和治療中也會發(fā)揮更大的作用。

2.3 腦小血管疾病 腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種因素包括年齡、高血壓、動脈粥樣硬化及其他遺傳和代謝因素引起的腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管等病變導致的一系列影像、臨床、病理綜合征，最常見病因為動脈硬化及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦出血等，臨床可表現(xiàn)為不同程度的認知功能下降[20]。CSVD 最常見的ASL 特征是腦白質(zhì)灌注的斑片狀表現(xiàn)，這與腦白質(zhì)疏松的傳統(tǒng)影像表現(xiàn)（散發(fā)性FLAIR 高信號）相關(guān)。林悅斌[21]使用三維動脈自旋標記成像（three dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）技術(shù)對63 名CSVD 患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)CSVD 患者存在多部位的CBF 值減低，并且其中認知功能障礙患者的CBF 值明顯低于無認知功能障礙者。Lee 等[22]通過ASL 測量高血壓CSVD 患者注射潘生丁前后腦血流灌注量，根據(jù)其CBF 減少情況來比較高血壓腦出血患者和健康對照組腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）減少的嚴重程度和區(qū)域，結(jié)果表明ASL 可以作為全腦CVR 測量的一種安全有效的方法，并且在一定程度上反映了高血壓CSVD 血管功能障礙的潛在病理生理學基礎。因此，ASL 作為安全無創(chuàng)的灌注成像技術(shù)，經(jīng)過發(fā)展有望為CSVD 患者提供更多幫助，早期診斷干預，減少CSVD 患者認知障礙的發(fā)生。

2.4 煙霧病 煙霧?。╩oyamoya disease，MMD），其主要特點為單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端或大腦前動脈、中動脈起始段的進行性狹窄或阻塞導致顱底異常血管網(wǎng)的形成，由于腦血管造影時形似朦朦朧朧的煙霧而得名，也正是由于這種血管特點導致MMD患者容易反復發(fā)生缺血性和出血性卒中[23]。由于MMD 患者會出現(xiàn)多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對患者的生活和生命安全影響極大，所以早期診斷煙霧病非常重要。如今數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）仍然是診斷MMD，評估MMD側(cè)支循環(huán)的金標準，但需要注射造影劑及暴露在輻射中，所以ASL 作為一種無創(chuàng)性評估腦血流量的優(yōu)勢就被凸顯出來。Ukai 等[24]對28 例煙霧病患者進行多期延遲pCASL 檢查，計算rCBF，半定量評價MMD 患者ASL 圖像上ATA 的顯示程度并進行評分，結(jié)果表示ATA 評分與rCBF 值之間無相關(guān)性，但ATA 評分和磁共振血管成像（magnetic resonance angiogmphy，MRA）評分之間存在中等程度的相關(guān)性。值得注意的是，ATA 得分高的最重要因素是常春藤征的存在，常春藤征在FLAIR 序列上產(chǎn)生特征性的高信號，在31%～66%的煙霧病患者中可以發(fā)現(xiàn)此征象，常春藤征的出現(xiàn)表明腦血管儲備能力的下降[25]。因此，ATA 可能不僅反映了血流和側(cè)支循環(huán)的延遲，而且還反映了腦血管儲備能力的下降，所以ASL 在一定程度上可以預測MMD 疾病分期。王憲雯等[26]使用pCASL 技術(shù)對32 例出血型或缺血型MMD 患者進行檢查，在半卵圓中心層面及陽性征象層面選取病變周圍區(qū)域、同側(cè)額葉、顳葉進行感興趣區(qū)測算，獲得獲取腦血流量信息CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）及動脈通過時間數(shù)值，將出血型與缺血型對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出血型與缺血型相比，病變周圍區(qū)CBF 值顯著減低，得出了出血型煙霧病患者pCASL 上腦灌注較缺血型煙霧病更低，pCASL 可以檢測成人出血型煙霧病患者的血流衰竭程度的結(jié)論。

ASL 對腦血管疾病的診斷可以發(fā)揮出重要作用，無論是腦血流量的測定還是對血流動力學、側(cè)支循環(huán)情況的反映都展現(xiàn)出了較大的應用前景，但是在MMD 等特殊血流動力學表現(xiàn)的疾病中應用的準確性和穩(wěn)定性仍需要進一步研究。

3 總結(jié)與展望

ASL 作為一種無創(chuàng)的磁共振灌注成像技術(shù)，可以對腦血流量進行定量分析，從1992 年首次提出到現(xiàn)在，經(jīng)過不斷改良和發(fā)展，已經(jīng)成為一種實用、便捷的灌注成像技術(shù)。目前，ASL 不僅在腦血管病中廣泛應用，還在腫瘤、阿爾茲海默病、顱腦損傷、抑郁癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)疾病中發(fā)揮診斷、評估等作用。不可否認的是ASL 在臨床實際應用中還存在一些問題，比如由于PLD 選擇不理想導致CBF 測量不精確，圖像偽影難以控制等，但隨著ASL 的逐步發(fā)展完善，新的ASL 技術(shù)不斷被研發(fā)出來，相信在未來的疾病診斷、療效評估中，ASL 將會發(fā)揮越來越重要的作用。