參芪五味子湯加味結(jié)合五運(yùn)六氣理論對潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道免疫屏障的影響

趙洪霄，張金穎

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830001)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因仍未明晰的慢性炎癥浸潤性腸病，常累及直腸和結(jié)腸黏膜，以腸黏膜糜爛、潰瘍?yōu)榈湫筒±肀憩F(xiàn)，發(fā)作和緩解常反復(fù)交替，病程遷延且治愈難度大，故而被世衛(wèi)組織列為難治性消化系統(tǒng)疾病[1]。中醫(yī)藥治療UC具有獨(dú)特優(yōu)勢，遠(yuǎn)期療效較好，且復(fù)發(fā)率較低，逐漸成為復(fù)發(fā)型UC患者的首要選擇[2]。“五運(yùn)六氣”簡稱為運(yùn)氣，是基于天人相應(yīng)觀念，根據(jù)天干和地支進(jìn)行推演，從運(yùn)與氣之間推算天時(shí)氣候變化對機(jī)體陰陽平衡和疾病發(fā)病影響的一門理論學(xué)說，在醫(yī)療實(shí)踐中，可通過五運(yùn)六氣理論推測氣候和疾病發(fā)病規(guī)律以指導(dǎo)選方用藥[3-4]。參芪五味子湯具有健脾勝濕、斂腸止瀉之效，經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)，對UC患者具有良好的治療效果。本研究根據(jù)2021年辛丑年五運(yùn)六氣變化特點(diǎn)和患者收治時(shí)間，在參芪五味子湯的基礎(chǔ)上，上半年輔以運(yùn)脾化濕藥物，下半年輔以溫陽散寒藥物，觀察五運(yùn)六氣理論指導(dǎo)下應(yīng)用參芪五味子湯加味治療UC的臨床療效，并從腸黏膜免疫屏障方面探討其潛在的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》[5]中UC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重為主要表現(xiàn)，可伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀；經(jīng)結(jié)腸鏡證實(shí)，直腸及乙狀結(jié)腸見連續(xù)性炎癥反應(yīng)，腸黏膜多處糜爛、潰瘍散在；病檢可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等浸潤，腸腺基底隱窩結(jié)構(gòu)紊亂、萎縮。②中醫(yī)診斷依據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[6]中關(guān)于UC的辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥為泄瀉腹痛、里急后重、便下黏液膿血；次癥為發(fā)熱、倦怠、頭暈、納差。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合中醫(yī)西醫(yī)的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②處于UC活動期患者；③患者對研究內(nèi)容知情，并簽署同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①處于UC緩解期患者；②有腸穿孔、腸出血、梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③惡性腫瘤或合并心腦血管、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病者；④妊娠及哺乳期患者；⑤既往有多種藥物過敏史者。

1.4一般資料 選取新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院2021年2—11月收治的UC患者80例，根據(jù)患者就診時(shí)間隨機(jī)分為對照組和觀察組各40例。其中對照組男21例，女19例；年齡26～64(34.6±5.6)歲；病程1～9(5.13±3.04)年；病情輕度12例，中度24例，重度4例。觀察組男20例，女20例；年齡25～65(36.5±6.3)歲；病程1～8(4.88±3.15)年；病情輕度11例，中度26例，重度3例。2組患者年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核通過(KY20210115013)。

1.5治療方法 對照組給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148)口服,1 g/次，每日3次。觀察組給予參芪五味子湯口服治療。組方：黨參15 g、黃芪15 g、五味子9 g、白芷12 g、防風(fēng)10 g、白扁豆 15 g、炙甘草10 g。在此基礎(chǔ)上，對上半年所收治的患者加用白術(shù)、茯苓、厚樸等藥以運(yùn)脾化濕，下半年所收治的患者加用肉豆蔻、肉桂、補(bǔ)骨脂等藥以溫陽散寒，藥物常規(guī)水煎至400 mL，每日1劑，分早晚2次溫服。2組療程均為4周，治療過程中禁服其他藥物。

1.6觀察指標(biāo) ①臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中的療效標(biāo)準(zhǔn)，于治療4周后對2組患者進(jìn)行療效評價(jià)。治愈：腹瀉、膿血便等癥狀消失，結(jié)腸鏡見黏膜病變消失；顯效：癥狀較前明顯減輕，結(jié)腸鏡見黏膜輕度炎癥，病變愈合超過60%；有效：癥狀有所減輕，結(jié)腸鏡見黏膜病變較前好轉(zhuǎn)，病變愈合大于30%；無效：癥狀未見明顯改善，結(jié)腸鏡下黏膜病變未見明顯變化，甚至較前加重。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)癥狀評分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]所制定標(biāo)準(zhǔn)于治療前及治療4周后對2組中醫(yī)主癥進(jìn)行評分，其中腹痛、黏液膿血便、里急后重按病情嚴(yán)重程度計(jì)為0～3分，腹瀉按病情嚴(yán)重程度計(jì)為 0～4分。③血沉(ESR)、血清降鈣素原(PCT)水平：于治療前后分別取患者晨起空腹外周靜脈血，離心后取上清，采用全自動生化儀檢測ESR和PCT水平。④Mayo評分及內(nèi)鏡下Baron評分：Mayo評分包括腹瀉、便血、鏡檢和醫(yī)師評估共4項(xiàng)，每項(xiàng)分值為0～3分，計(jì)算總分，其中3～5分表示輕度活動，6～10分表示中度活動，11～12分表示重度活動；于治療前后對2組患者行結(jié)腸鏡檢查，根據(jù)腸黏膜內(nèi)鏡下病變程度由輕到重記為0～Ⅳ級，分別計(jì)為0～4分。⑤腸黏膜免疫屏障功能：于治療前后分別取患者晨起空腹外周靜脈血，離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清IgA、IgG水平；取患者治療前和治療后第1天的新鮮糞便，稱取10 g于-20 ℃冰箱保存，采用ELISA法檢測糞便中sIgA含量。⑥生活質(zhì)量：于治療前和治療4周后進(jìn)行生活質(zhì)量調(diào)查，采用SF-36評分量表對2組患者情感功能、軀體功能和社會功能進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越好。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療4周后，觀察組臨床總有效率為87.5%(35/40)，對照組為 70.0%(28/40)，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表 1。

表1 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀評分比較 2組患者治療前中醫(yī)癥狀各評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.32組 ESR、PCT 水平比較 2組患者治療前ESR、PCT 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者ESR、PCT水平較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后ESR、PCT水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后ESR、PCT水平比較

2.42組Mayo評分及內(nèi)鏡下Baron評分比較 2組患者治療前Mayo評分及內(nèi)鏡下Baron評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者M(jìn)ayo評分和內(nèi)鏡下Baron評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后Mayo評分和內(nèi)鏡下Baron評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后Mayo評分及內(nèi)鏡下Baron評分比較分)

2.52組腸黏膜免疫屏障功能指標(biāo)比較 2組患者治療前血清中IgA、IgG水平和糞便中sIgA含量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0. 05)；治療4周后，2組患者血清IgA、IgG水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，糞便sIgA含量均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組血清IgA、IgG水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，糞便sIgA含量明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后血清IgA、IgG水平及糞便中sIgA含量比較

2.62組生活質(zhì)量評分比較 2組患者治療前情感功能、軀體功能和社會功能評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者生活質(zhì)量各項(xiàng)評分均較治療前明顯提高(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評分均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表6。

表6 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

3 討 論

UC是一種臨床常見的炎癥浸潤性腸病，以便血、腹痛及排便緊迫感為主要表現(xiàn)，常累及直腸、結(jié)腸黏膜，造成腸黏膜糜爛和潰瘍[8]。其病程遷延，難以治愈，嚴(yán)重者可出現(xiàn)貧血、消瘦等全身癥狀，重度患者可見腸道穿孔、出血及癌變等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[9]。UC確切病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對該病主要以緩解臨床癥狀和防止復(fù)發(fā)為治療目標(biāo)，常采用抗炎、抗感染、免疫抑制劑等藥物進(jìn)行治療[10]，但西藥治療后不良反應(yīng)較多，且停藥后易復(fù)發(fā)和加重，效果并不理想。

隨著近年來中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，根據(jù)“五運(yùn)六氣”理論遣方用藥在臨床諸多疾病的治療中得到了廣泛認(rèn)可[11]。五運(yùn)六氣是指運(yùn)用十天干和十二地支進(jìn)行連續(xù)推算，以年干推演五運(yùn)，年支推演六氣，從運(yùn)與氣之間闡述該年氣候變化和疾病發(fā)生規(guī)律的一種理論。臨床可通過五運(yùn)六氣理論推測時(shí)令氣候?qū)膊“l(fā)病的影響，從而預(yù)測疾病的流行趨勢并指導(dǎo)選方用藥[12]。UC可歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“痢疾”“腸癖”等范疇，其直接病位在大腸，發(fā)病與脾、胃密切相關(guān)，多因脾胃中土受損而運(yùn)化無權(quán)，濕濁內(nèi)生而發(fā)病，以脾虛濕蘊(yùn)為病機(jī)根本[13]。其發(fā)病除機(jī)體內(nèi)在因素外，與時(shí)令因素也息息相關(guān)，具體臨床應(yīng)用中，許多醫(yī)者根據(jù)年份的歲運(yùn)、主氣、司天在泉等辨證選方，取得了較好療效。如宋新超等[14]結(jié)合2016年下半年厥陰風(fēng)木在泉，以及患者自身肝木亢旺的病情特點(diǎn)，選用烏梅丸以斂厥陰肝火，治療泄瀉患者療效良好。

參芪五味子湯為臨床用于UC治療的經(jīng)驗(yàn)方，方中黨參益氣健脾、養(yǎng)血生津，黃芪補(bǔ)氣升陽、托毒固表，五味子益氣滋腎、澀腸止瀉，白芷、防風(fēng)勝濕止痛消腫，白扁豆健脾利濕止瀉，炙甘草緩急止痛。諸藥配合，共奏健脾勝濕、斂腸止瀉之功。本研究在遣方用藥時(shí)，結(jié)合臨床中許多患者常伴有頭部昏蒙、身體困重等癥狀，同時(shí)根據(jù)2021年辛丑年五運(yùn)六氣變化，即歲運(yùn)水運(yùn)不及，太陰濕土司天，太陽寒水在泉，上半年濕氣較盛，下半年寒氣較盛的特點(diǎn)，在參芪五味子湯的基礎(chǔ)上，對上半年所收治患者注重運(yùn)脾化濕，加用白術(shù)、茯苓、厚樸等藥，下半年所收治患者注重溫陽散寒，加用肉豆蔻、肉桂、補(bǔ)骨脂等藥物進(jìn)行治療，評價(jià)參芪五味子湯結(jié)合五運(yùn)六氣理論對UC的臨床療效。研究結(jié)果顯示，患者治療4周后中醫(yī)癥狀評分、Mayo評分及內(nèi)鏡下Baron評分均明顯降低，生活質(zhì)量評分明顯提升，且臨床總有效率明顯高于應(yīng)用美沙拉嗪治療，提示參芪五味子湯結(jié)合五運(yùn)六氣療法在緩解UC患者臨床癥狀和體征方面具有明顯優(yōu)勢。

UC活動期時(shí)常見ESR加快，ESR可作為判斷UC疾病活動性的重要指標(biāo)[15]。PCT 是臨床用于判斷慢性炎癥和自身免疫性疾病發(fā)展的重要指標(biāo)，其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。本研究觀察組患者治療后ESR及PCT水平均顯著低于治療前及對照組，結(jié)合Mayo評分，提示參芪五味子湯結(jié)合五運(yùn)六氣理論可有效抑制UC病情活動，且效果優(yōu)于美沙拉嗪。腸黏膜免疫屏障由腸壁淋巴組織及其分泌的免疫球蛋白所構(gòu)成，可作為免疫屏障防止抗原性物質(zhì)侵入腸道，其功能障礙是UC發(fā)病及病情加重的重要機(jī)制[17-18]。臨床常通過觀察血清免疫球蛋白及糞便中sIgA 的含量來評估腸道免疫屏障功能[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)參芪五味子湯結(jié)合五運(yùn)六氣療法治療后，UC患者血清IgA和IgG水平明顯降低，糞便中sIgA含量明顯升高，提示參芪五味子湯結(jié)合五運(yùn)六氣能夠改善UC患者腸黏膜免疫屏障功能，使腸黏膜損傷和機(jī)體免疫異常得以恢復(fù)。

綜上所述，五運(yùn)六氣理論指導(dǎo)下應(yīng)用參芪五味子湯加味治療UC，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥的“治未病”效果，改善患者臨床癥狀和體征，修復(fù)腸道黏膜免疫屏障，療效較美沙拉嗪更佳。在今后研究中可進(jìn)一步增大樣本量，并結(jié)合患者個(gè)體運(yùn)氣稟賦加深研究，以發(fā)揮中醫(yī)藥治療UC的優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。