中藥調(diào)控食欲相關(guān)激素的研究進(jìn)展

馮怡瑩

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 200120)

肥胖癥在全世界范圍內(nèi)迅速流行[1]，增加了心腦血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征及多種癌病的發(fā)病率和病死率[2]。長期能量攝入大于能量代謝形成的能量失衡，最終導(dǎo)致了肥胖的發(fā)生[3-4]。抑制食欲、減少能量攝入是治療肥胖病的關(guān)鍵[5]。近年來，中醫(yī)對肥胖病的防治進(jìn)行了廣泛而深入的研究并取得較大進(jìn)展，許多動物實驗和臨床研究結(jié)果顯示，單味中藥有效成分和一些復(fù)方都能發(fā)揮抑制食欲的作用。本文就近五年來中醫(yī)藥通過抑制食欲防治肥胖病的有關(guān)進(jìn)展作一綜述。

1 食欲調(diào)節(jié)機制

1.1下丘腦和腦干的神經(jīng)通路 下丘腦神經(jīng)通路涉及調(diào)控食欲和進(jìn)食的幾種肽類受體，包括大麻素(CB1)、神經(jīng)肽Y(NPY)、阿黑皮素原(POMC)、黑色素聚集激素(MCH)、α-黑色素細(xì)胞刺激素(α-MSH)、刺鼠相關(guān)肽(AgRP)、可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)、膽囊收縮素(CCK)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等[6]。神經(jīng)通路將下丘腦與更高級中樞(產(chǎn)生食物獎賞或幸福感)和腦干連接起來[7]。通過腦干核(如孤束核和迷走神經(jīng)背核)，下丘腦刺激迷走神經(jīng)來降低胃動力，延緩胃排空，從而減少食欲及進(jìn)食。胃腸道激素，包括瘦素、CCK、酪酪肽(PYY)、胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)和GLP-1，可能影響下丘腦和腦干中的細(xì)胞核，發(fā)揮相似作用[8]。循環(huán)肽可抑制下丘腦弓狀核AgRP/NPY通路抑制食欲，并刺激POMC/α-MSH通路增加飽腹感并間接降低食欲。

1.2甜味或鮮味味覺感受器 位于腸道內(nèi)的內(nèi)分泌細(xì)胞傳感器可感知腸道內(nèi)腔內(nèi)容物的化學(xué)成分，而舌頭上的神經(jīng)上皮味覺感受器細(xì)胞具有相似作用。這些分子感應(yīng)可控制消化過程中多種基本功能，刺激傳入神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))通路，導(dǎo)致飽腹感增加、能量攝入調(diào)節(jié)、胰島素分泌和相關(guān)代謝反應(yīng)。味覺G蛋白耦聯(lián)受體(T1R)有三個不同的亞型，其中T1R2和T1R3介導(dǎo)甜味，T1R1和T1R3介導(dǎo)鮮味。這些受體感受到相應(yīng)味覺后在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，啟動第二信使級聯(lián)反應(yīng)，刺激食欲相關(guān)肽或神經(jīng)遞質(zhì)[如胃促生長素(Ghrelin)、CCK、GLP-1、PYY]釋放，從而調(diào)節(jié)食欲及進(jìn)食。

1.3受進(jìn)食和飽食反應(yīng)控制的腸道激素和肽類攝入的營養(yǎng)物質(zhì)及其消化產(chǎn)物局部作用于腸道上部，產(chǎn)生啟動消化和吸收的信號，直接或間接影響胃腸道功能，增加飽腹感并終止進(jìn)餐。胃和十二指腸上的迷走神經(jīng)受攝入營養(yǎng)物質(zhì)的機械、化學(xué)等作用刺激，釋放多種肽和激素，調(diào)節(jié)消化功能、餐后感覺和食欲。Ghrelin是一種影響食欲的短期食欲素；而脂抑素則是由Ghrelin基因編碼的肽，可對抗Ghrelin對食物攝入的影響，延緩胃排空，抑制空腸活動。CCK是產(chǎn)生飽腹感的主要物質(zhì)，負(fù)反饋部分作用于胃底和胃竇，發(fā)揮延遲胃排空。GLP-1是一種腸促胰島素，可調(diào)節(jié)葡萄糖并向胃提供類似的負(fù)反饋。PYY同樣參與食欲調(diào)控、抑制回腸運動和負(fù)反饋作用于胃。上述激素均通過響應(yīng)進(jìn)食，從胃腸道細(xì)胞釋放后產(chǎn)生飽腹感或發(fā)揮飽腹感相關(guān)的潛在生理效應(yīng)。

1.4脂代謝和糖代謝相關(guān)激素 來自胰腺β細(xì)胞的胰島素和主要來自白色脂肪細(xì)胞的瘦素是重要的肥胖信號，其含量與體脂量成正比，均可通過血腦屏障，作用于下丘腦和大腦其他區(qū)域神經(jīng)元以影響能量穩(wěn)態(tài)。與主要影響單餐進(jìn)食后產(chǎn)生飽腹感的飽腹信號相比，肥胖信號與體內(nèi)脂肪含量有關(guān)，因此更多的是影響食欲的長期信號。胰島素可通過引起全身性低血糖以促進(jìn)進(jìn)食行為。目前多項研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖病中存在較明顯的胰島素和瘦素抵抗；與瘦人相比，肥胖患者需要更多激素才能達(dá)到相同的生理效果。

2 中藥對食欲調(diào)節(jié)外周信號的影響

攝食調(diào)控是個復(fù)雜的過程，涉及許多外周激素。目前中醫(yī)藥在食欲方面已有了深入研究，多項動物及臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方以及單味中藥及其主要成分通過影響部分食欲相關(guān)激素的合成和分泌，發(fā)揮調(diào)控食欲的作用，從而運用于相關(guān)疾病如肥胖病等的治療。

2.1膽囊收縮素 CCK是一種典型的GI飽腹肽，三十多年前首次被證明可以短期抑制食物攝入[9]。研究結(jié)果支持，缺乏CCK受體的大鼠出現(xiàn)進(jìn)餐量增加，體重逐漸增加；并且給予CCK受體拮抗劑可導(dǎo)致人類饑餓感增強，進(jìn)餐量增加。CCK已被證明與瘦素、胰島淀粉樣多肽和胰高血糖素協(xié)同作用抑制食欲[10]。

中藥復(fù)方可以影響CCK表達(dá)，調(diào)節(jié)CCK濃度。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)和胃安神方可以增加失眠大鼠下丘腦中CCK-8含量。龔夢鵑等[12]發(fā)現(xiàn)交泰丸能夠升高氯苯丙氨酸誘導(dǎo)的失眠模型大鼠下丘腦、海馬體、前額葉皮質(zhì)以及血清中CCK-8濃度水平。陳旻丹等[13]研究發(fā)現(xiàn)脾虛四號方能夠提高脾虛證大鼠體外培養(yǎng)結(jié)腸平滑肌細(xì)胞的CCK mRNA表達(dá)。凌燕等[14]發(fā)現(xiàn)清心安神方也可增加失眠大鼠下丘腦組織中CCK-8的含量，并且呈劑量依賴性。

部分中藥或成分也可影響CCK表達(dá)。Fang等[15]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可以升高豚鼠血漿中CCK濃度。He等[16]研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚和β-細(xì)辛醚聯(lián)合可提高SD大鼠腸黏膜上皮IEC18細(xì)胞和大腦前額皮質(zhì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞上清液CCK mRNA表達(dá)。David等[17]發(fā)現(xiàn)兒茶素和姜黃素加入STC-1細(xì)胞系的培養(yǎng)皿中，可升高其中CCK濃度。Marion等[18]運用體外模擬胃腸消化技術(shù)制備9中基因型菊苣根代謝產(chǎn)物，其中G12和G35基因型能夠提高STC-1細(xì)胞系培養(yǎng)皿中CCK濃度。Takahiro等[19]觀察到啤酒花苦酸同樣增加STC-1細(xì)胞上清液CCK濃度，增加小鼠腸道CCK水平，給予CCK 1R拮抗劑后上述效應(yīng)被阻斷。操寄望等[20]向SD大鼠腹腔注射吳茱萸堿后，發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸CCK-1R蛋白表達(dá)增加，且彌散分布結(jié)腸全層。杜麗東等[21]對便秘模型小鼠使用高劑量(16.67 g/kg)當(dāng)歸水煎液，觀察到小鼠血清和腸道組織CCK-8濃度增加。以上研究暗示了這些中藥可通過刺激CCK表達(dá)，發(fā)揮抑制食欲、降低體重作用。

2.2胰高血糖素樣肽-1 GLP-1是一種腸促胰液素和強飽食因子，主要在胃腸道的L細(xì)胞和腦干中表達(dá)。目前GLP-1/GLP-1受體在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面的生理作用已得到公認(rèn)[10]。研究顯示外周給予GLP-1或GLP-1受體激動劑可減少能量攝入，并且長期給藥可導(dǎo)致體重下降，而使用長效GLP-1受體激動劑已被證實對中樞食欲調(diào)節(jié)通路具有直接影響，可以持續(xù)減輕體重并改善肥胖相關(guān)的合并癥[22]。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了通過非生理方式發(fā)揮抑制食欲減輕體重的作用，是極具吸引力的肥胖治療途徑。

目前有研究顯示中藥復(fù)方可調(diào)節(jié)GLP-1水平。在基礎(chǔ)實驗研究中，侯瑞芳等[23]發(fā)現(xiàn)清化顆?？蓽p少肥胖大鼠進(jìn)食量，降低體脂和體重。隨后Li等[24]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)清化顆粒促進(jìn)db/db小鼠腸道L細(xì)胞合成和分泌GLP-1，提高血清GLP-1濃度，減少小鼠進(jìn)食和飲水量。王斌等[25]發(fā)現(xiàn)化濁解讀方可增加2型糖尿病大鼠空腹和餐后血清GLP-1濃度。林心君等[26]發(fā)現(xiàn)石斛合劑含藥血清增加了胰島β-TC-6細(xì)胞中GLP-1R等蛋白表達(dá)。朱彤等[27]發(fā)現(xiàn)脾虛四號方能夠提高功能性腹瀉脾虛證大鼠結(jié)腸GLP-1R蛋白表達(dá)。張潔[28]運用七味白術(shù)散治療2型糖尿病的肥胖患者，同樣增加了患者腸道GLP-1R表達(dá)。倪青等[29]運用半夏瀉心湯治療2型糖尿病患者，患者血清中GLP-1水平升高，同時出現(xiàn)體重下降和血脂改善。

同時也有多項研究發(fā)現(xiàn)單味中藥及成分能夠提高GLP-1水平。魏世超等[30]觀察到黃連及其部活性成分(鹽酸小檗堿、黃連堿、鹽酸藥根堿)增加小鼠血清GLP-1濃度。ngela等[31]觀察到葡萄籽的提取物原花青素也可增加小鼠血清中GLP-1水平，上調(diào)回腸和結(jié)腸組織中GLP-1 mRNA及蛋白表達(dá)，并且觀察到小鼠攝食量減少、體重減輕。上述研究表明了這些中藥可抑制食欲，其主要作用靶點為GLP-1。

2.3胃促生長素 Ghrelin通過作用于下丘腦能量代謝相關(guān)神經(jīng)元來發(fā)揮其促進(jìn)食欲作用。血漿Ghrelin水平在肥胖者中更低，與BMI和體脂百分比呈負(fù)相關(guān)，因此Ghrelin又被稱為“反向肥胖信號”[32]。

陳星星等[33]發(fā)現(xiàn)柴芩承氣湯加減輔助治療急性胰腺炎患者，可減少患者血清Ghrelin、白細(xì)胞介素(IL)-6水平。楊學(xué)芳等[34]觀察到辣木葉水提取物(extract of Moringa oleifera leaves，EMO)治療奧氮平(olanzapine，OLA)誘導(dǎo)代謝紊亂的小鼠，OLA+EMOH/M組進(jìn)食、飲水量顯著減少，體重增量顯著降低，減少Ghrelin的分泌。

2.4酪酪肽 遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌PYY，主要通過抑制下丘腦NPY神經(jīng)元，減緩腸動力發(fā)揮抑制食欲作用[35]。目前中藥對肥胖患者體內(nèi)PYY影響的研究較少。Lin等[36]研究發(fā)現(xiàn)人參有效成分人參皂苷Rb1能夠上調(diào)飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠腸道PYY mRNA表達(dá)，下調(diào)下丘腦NPY表達(dá)，出現(xiàn)小鼠食欲下降，進(jìn)食減少，體重減輕。

2.5瘦素 瘦素發(fā)揮生物學(xué)功能主要是通過與瘦素受體(leptin receptor, LepR)結(jié)合，通過信號通路調(diào)節(jié)機體的能量穩(wěn)態(tài)，包括抑制食欲、減少脂肪合成、降低血糖、減輕體重等。

中藥復(fù)方能夠改善瘦素抵抗，調(diào)節(jié)瘦素水平。吳賽[37]應(yīng)用加味半夏白術(shù)天麻湯治療肥胖性高血壓大鼠模型，高劑量治療下大鼠血清瘦素水平顯著下降，下丘腦 LepR 分布密度顯著上升，瘦素信號通路中JAK2 和 STAT3蛋白表達(dá)增加。馬育軒等[38]通過黃連溫膽湯加減干預(yù)代謝綜合征(MS)大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠JAK-STAT信號途徑中脂肪細(xì)胞因子蛋白表達(dá)及瘦素受體表達(dá)增加，血清瘦素水平改善，體重、血壓、血糖、血脂均下降。

單味藥及其主要成分能夠改善瘦素水平及其信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制嚙齒類動物食欲。李曉等[39]應(yīng)用運脾組(蒼術(shù)、厚樸)、升清組(柴胡、枳實)和補氣健脾組(黃芪)不同的中藥治療食源性肥胖大鼠，3組肥胖大鼠血清中瘦素含量及其神經(jīng)信號通路中NPY表達(dá)均下降，運脾組和黃芪組對瘦素信號通路上的負(fù)調(diào)節(jié)因子SOCS-3表達(dá)具有一定的抑制作用，且黃芪作用顯著優(yōu)于其他干預(yù)組。Teresa等[40]研究發(fā)現(xiàn)橄欖葉提取物可改善HFD誘導(dǎo)的小鼠PPARs、脂聯(lián)素和瘦素基因表達(dá)，下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、LI-6的RNA表達(dá)。李毛毛等[41]發(fā)現(xiàn)荷葉水提物可通過改善大鼠脂肪組織PPAR-γ和瘦素的表達(dá)，降低肥胖大鼠體重和血脂水平，產(chǎn)生降脂減肥功效。之后潘詩哲等[42]研究發(fā)現(xiàn)荷葉生物堿鹽提取物能下調(diào)HFD小鼠PPAR-γ和瘦素的表達(dá)，降低PPAR-γ的mRNA水平，調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，有效干預(yù)小鼠體重過度增長。

2.6胰島素 胰島素是人體內(nèi)最重要的血糖調(diào)節(jié)激素，而糖代謝變化也是食欲調(diào)節(jié)中的一大影響因素。多數(shù)肥胖患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，高胰島素血癥會導(dǎo)致脂肪合成增加、消耗降低，導(dǎo)致糖代謝紊亂，而呈現(xiàn)食欲旺盛的表現(xiàn)。這與2型糖尿病患者多肥胖有著相似的發(fā)病機制[43]。因此作為食欲的長期調(diào)節(jié)因子，提高胰島素敏感性調(diào)節(jié)激素水平是改善肥胖患者食欲的途徑之一。

目前對于中藥改善胰島素抵抗的研究已有多年，并且取得了可喜成果。毛竹君等[44]研究發(fā)現(xiàn)黃芪散能降低血清胰島素和瘦素水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善胰島素和瘦素的敏感性。李丹[45]發(fā)現(xiàn)柴胡舒肝散可上調(diào)肝臟脂聯(lián)素，下調(diào)瘦素水平，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。李津等[46]發(fā)現(xiàn)復(fù)方葛根膠囊可能通過增加胰腺與肝臟InsR表達(dá)水平,增強胰島素敏感性,提高其生物活性,改善胰島素抵抗。陳璇[47]發(fā)現(xiàn)白虎二地湯可以激活STZ誘導(dǎo)的T2DM肥胖大鼠PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,改善糖、脂代謝異常, 增強胰島組織對胰島素的敏感性減輕胰島素抵抗,同時降低血清游離脂肪酸(FFA)、TNF-α、 IL-6水平緩解炎癥反應(yīng)，并且高劑量組效果顯著。

高秀瑩等[48]發(fā)現(xiàn)紅花黃色素可顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠改善糖耐量異常及胰島素抵抗。秦靈靈等[49]研究發(fā)現(xiàn)匙羹藤總皂苷可增強脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)，通過激活PI3K/AKT/GLUT 4等信號通路，緩解胰島素抵抗，改善激素水平。吳迪等[50]發(fā)現(xiàn)銀杏葉及其有效成分銀杏葉總黃酮可升高脂聯(lián)素、降低瘦素、抑制TNF α等炎癥物質(zhì)，激活GLUT 4等途徑改善胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加胰島素敏感性。侯麗瓊等[51]發(fā)現(xiàn)黃連素可通過下調(diào)骨骼肌TLR4/IKKβ/NF-κB內(nèi)毒素信號通路減少炎癥因子TNF-α產(chǎn)生，改善肥胖胰島素抵抗大鼠骨骼肌胰島素抵抗。

3 小結(jié)與展望

迄今為止，中醫(yī)藥對肥胖病診療已經(jīng)進(jìn)行了廣泛而深入的研究，并且取得了相當(dāng)可觀的成就。進(jìn)食與肥胖發(fā)病密切相關(guān)，食欲亢盛導(dǎo)致攝入過多、速度過快、時間不規(guī)律等均容易引起肥胖。而食欲的調(diào)控受中樞、內(nèi)分泌及消化系統(tǒng)等多因素影響，包括GLP-1、Ghrelin、CCK、瘦素等食欲調(diào)控因子以及其他如生活習(xí)慣、社會環(huán)境、食物適口性和進(jìn)食機會等。這些復(fù)雜因素改變個體對饑餓感、飽食感的敏感性和進(jìn)食欲望，最終影響食欲。

中醫(yī)認(rèn)為肥胖患者“能食而肥”，歸咎于“火邪”。尊崇“五志過極化火”的觀點，認(rèn)為過度抑郁、焦慮、悲傷等七情內(nèi)傷致使氣機郁滯，內(nèi)生火熱；又有“心主神志”，故七情所生之火主要為心火，心火旺則多思飲食。嗜食肥甘厚味者，飲食滋膩礙胃，中焦氣機失運，胃火內(nèi)熾，腐熟水谷功能過盛，胃內(nèi)空虛而易饑，饑則欲食，食欲亢盛。感受六淫，邪氣入里，從陽化火；或有痰飲、瘀血等實邪，郁而化火。法“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦，或少食而肥”，認(rèn)為現(xiàn)代人熬夜少寐，操勞多慮，起居不慎，久則耗傷津液，脾土虧虛，元氣虛而陰火內(nèi)生，皆致食欲亢盛。通過整理，筆者發(fā)現(xiàn)多味中藥及其主要藥物成分，以及復(fù)方制劑能夠作用于食欲調(diào)節(jié)通路上的不同靶點，影響多種食欲調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮抑制食欲，減少進(jìn)食的作用。

針對食欲亢進(jìn)歸咎于熱的病機，醫(yī)家用藥多選擇苦寒之品。藥性藥味影響臟腑功能的學(xué)說也有一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的佐證。味覺作為人的感官主要產(chǎn)生于中樞，影響攝食和食欲，這給了我們一個啟示，中藥苦寒的藥性藥味是否可能通過影響味覺通路而發(fā)揮抑制食欲的作用？期待中醫(yī)藥在調(diào)控食欲中的新發(fā)現(xiàn)。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。