基于“伏風”理論淺析特應性進程的發(fā)病機制

瞿旻曄，馬 健，毛冠群

(1. 南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結合學院，江蘇 南京 210000；2. 江蘇大學附屬醫(yī)院,江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

過敏是一種涉及全身多系統(tǒng)的免疫性疾病。早在1923年美國過敏學專家AF Coca 和RA Cooke率先提出“特應性進程”(atopic march，AM)的觀點，指出一種過敏性疾病的出現(xiàn)往往預示著其他過敏性疾病的發(fā)生[1]。其后的幾十年間，眾多橫斷與縱向研究的開展均支持AM的客觀事實并不斷豐富其內(nèi)涵。特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)、哮喘(asthma,AA)和變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是三組表觀遺傳與生理病理特征相似的過敏相關性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，AD作為AM的首發(fā)疾病，其不良預后極大地加劇了隨后AA和AR的發(fā)生概率，具體表現(xiàn)為：從嬰兒期AD，發(fā)展到學齡期AA，再發(fā)展到青春期AR[2-3]。這種過敏性疾病隨時間推移優(yōu)勢表現(xiàn)于個體不同年齡階段的動態(tài)發(fā)展規(guī)律，即為AM[2-3]。然而，受現(xiàn)代醫(yī)學?？苹?、精細化理念影響，原本由皮膚向呼吸道敏化進軍一體的AM被分割成不同系統(tǒng)的獨立問題，成為制約相關機制研究的瓶頸。中醫(yī)藥治療過敏性疾病歷史悠久，病因病機理論完善。基于整體觀念的“伏風”理論將皮膚與呼吸道的病變完整的關聯(lián)。因此，筆者認為傳統(tǒng)“伏風”理論對AM現(xiàn)代機制探索具有指引作用。本文從多系統(tǒng)敏化角度，系統(tǒng)綜述“伏風”理論與現(xiàn)代機制前沿成果的相通性，以期為AM的機制研究打開新視角。

1 基于“伏邪”思想的“伏風”理論概述

伏邪思想起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·陰陽應象大論》有載“冬傷于寒，春必病溫，春傷于風，夏生飧泄，夏傷于暑，秋必痎瘧，秋傷于濕，冬生咳嗽”，提出病邪留戀，當季不發(fā)，伏而后發(fā)的觀點。《素問·評熱病論》有曰“邪之所湊，其氣必虛”，《素問·金匱真言論》又曰“藏于精者，春不必溫”，指出正虛是邪伏的基礎。正勝于邪，則祛邪外出，不為邪病；正不勝邪，則邪氣伏匿，逾時而發(fā)。漢·張仲景在內(nèi)經(jīng)的基礎上繼承發(fā)展，將“伏氣溫病”有別于新感溫病，始為伏邪理論之雛形。直至明代，時疫流行，伏邪致病受到關注，相關理論也得到了發(fā)展。吳又可在《溫疫論》中首次提出“伏邪”的概念，標志著伏邪理論的形成。清代醫(yī)家在此理論基礎上結合自身臨床實踐，將伏邪研究的范圍擴大至溫病外的外感六淫。如葉子雨的《伏氣解》曰“伏氣之為病，六淫皆可，豈僅一端”；劉吉人的《伏邪新書》亦曰：“感六淫而不即病，過后方發(fā)者總謂之曰伏邪，已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時假愈，后仍復作者亦謂之伏邪；有已發(fā)治愈，而未能盡除病根，遺邪內(nèi)伏后又復發(fā)亦謂之伏邪?！敝链?，伏邪的概念逐漸清晰，外感伏邪體系趨于完善。

“伏風”理論是對外感伏邪理論的繼承與發(fā)展。風邪是自然界最為廣泛的一種病邪，居于六淫之首，因其流動不居、善行數(shù)變，常兼夾他邪侵犯人體，故《外臺秘要》有曰：“風為百病之長，邪賊之根，一切眾病，悉因風而起也?！碑敊C體正氣虛弱、御外無力時，風邪侵襲，深潛體內(nèi)，乃成“伏風”。因風為陽邪，其性開泄，易襲陽位，故皮膚與肺系是伏風最易藏匿的部位。正如《素問·風論》有云：“風氣藏于皮膚之間，腠理開則灑然寒，閉則熱而悶?！薄蹲x醫(yī)隨筆》亦云：“肺中伏風，有專寒者，有挾溫者?！边^敏相關性疾病多發(fā)于風邪易襲部位，且起病急、傳變快、易于反復等致病特點亦與風邪特性相似，故歷代醫(yī)家將其歸為“風病”范疇[4]。汪受傳教授認為“風病”多由伏風作祟，而伏風稽留多與先天稟賦相關。汪受傳教授進一步指出，特稟體質患兒屢感外風稽留不去，伏于體內(nèi)而成伏風[4]。周仲瑛教授認為伏風和宿痰乃哮喘發(fā)作纏綿難愈之夙因[5]。而王雪峰教授則認為邪引伏風是誘引宿痰發(fā)作之根本[6]。因此，“伏風”理論對于過敏相關性疾病的病機探討具有指導意義。AM是過敏相關性疾病的動態(tài)發(fā)展過程，其隱匿性及遲發(fā)性與伏邪“伏而后發(fā)”的特性相似，其時空變化性又與風邪“善行數(shù)變”的特性相似。故筆者認為“伏風”傳變對AM病情的發(fā)展、病位的轉換起著關鍵的作用。

2 “伏風”理論與過敏相關性疾病的發(fā)生

2.1“風邪深潛”是外在驅動力量 過敏相關性疾病均具有“風邪為患”的特性[7]。春季為過敏的高發(fā)季節(jié)，而風為春之主氣，故相關疾病的發(fā)生多由風邪作祟。如特應性皮炎，以劇烈瘙癢、游走性皮損為主要表現(xiàn)，符合“風盛則癢、行無定處”的致病特點；過敏性哮喘急性發(fā)作癥見喘息氣促、呼吸困難、張口抬肩，亦符合“風性升動”的臨床表現(xiàn)。因“風者，百病之長也”“皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也”，故風邪為其他病邪之先導，最先侵犯皮膚腠理，如“風氣相搏，風強則為癮疹”“為風濕所乘，則生瘡”。又因“風為陽邪，其性開泄”，而肺為嬌臟，居于陽位，故風邪侵襲易于犯肺，以致肺失宣降，咳哮喘鳴。

現(xiàn)代醫(yī)學敏化病因病機研究進一步豐富了風邪內(nèi)涵。在病因方面，致敏原是公認的外界環(huán)境刺激，其外感性、季節(jié)性及相兼性等特點與風邪相似。在發(fā)病機制方面，過敏性疾病本質是多種細胞及細胞組分參與下的慢性炎癥，而炎癥細胞因子的廣泛致病性及協(xié)同作用力又與風邪“善行數(shù)變、易于兼夾”的特性相一致[8]。目前認為，致敏刺激下上皮源性細胞因子——胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic mechanism lymphocytin,TSLP)誘導的Th2型優(yōu)勢免疫是過敏性疾病發(fā)生的共同免疫學基礎[9]。TSLP作為過敏啟動因子，并行分布于風邪易侵部位，能夠靈敏響應致敏刺激，快速啟動免疫應答，可視為風邪入侵之“前哨”[10]。Th2型細胞因子如IL-4、IL-6等被證實高表達于風邪犯肺證中，并可有效改善于疏風宣肺治療后，被認為是風邪潛伏之物質基礎[10]。

2.2“陰陽失調”是內(nèi)在必要條件 然而，邪不可獨傷人，疾病的發(fā)生與否取決于機體的正氣。在健康狀態(tài)下，機體處于陰平陽秘的動態(tài)平衡之中，外邪不易侵襲，正如“正氣存內(nèi)，邪不可干”。唯有在陰陽平衡先天脆弱，或誘因作用下陰陽平衡體系破壞，機體才易生他患，所謂“邪之所湊, 其氣必虛”。因此，在過敏性疾病的發(fā)生中，風邪侵襲是外在條件，陰陽失衡是內(nèi)在基礎，內(nèi)外相合乃發(fā)病。若邪客愈久，則病程纏綿，以致正愈虛而邪愈盛，無力祛邪則使外風稽留，邪伏入里而成“伏風”。伏風深潛體內(nèi)，疏之不散、息之難平，乃成宿根，每遇外風誘動而發(fā)。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，遺傳因素與免疫低下是過敏性疾病發(fā)生的內(nèi)在條件。中醫(yī)學認為兩者均屬于陰陽失調的范疇，前者是稟賦異常所致的體質陰陽偏頗，后者是外邪誘擾所致的免疫陰陽平衡體系脆弱[11]。從表觀遺傳學和分子細胞學角度，遺傳及免疫相關的陰陽失調均涉及T淋巴細胞亞群結構失衡[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)，特應性患者體內(nèi)存在特定miRNA表達的改變，而這些基因表達的改變與促進Th2極化、抑制調節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)分化密切相關[13]。致敏狀態(tài)下，Th2的過度活化，通過競爭結合IL-12誘導Treg凋亡，同時Th2型細胞因子的高表達，進一步抑制Treg的負反饋調節(jié)功能[14]。中醫(yī)認為萬物皆有陰陽，就Th2與Treg的陰陽屬性而言，前者促進免疫屬陽，后者抑制免疫屬陰，二者相互對立、相互制約、協(xié)調統(tǒng)一，維持了機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[15]。因此，現(xiàn)代醫(yī)學過敏相關性疾病“Th2/Treg軸失衡”的免疫學微觀表象與傳統(tǒng)醫(yī)學“陰陽失調”的邪正交爭病機理論相印證。

3 以“伏風”理論指導現(xiàn)代醫(yī)學AM機制探索

縱觀AM的發(fā)展，符合“風邪襲表—陰陽失調—邪伏入里”的伏風傳變規(guī)律。因小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，故藩籬疏薄，最易感觸風邪而發(fā)為特應性皮炎。發(fā)病日久，正虛御邪無力，則風伏入里。因小兒肺脾常有不足，易生痰化飲，故伏風與痰濁膠結于肺，以致風難祛、痰難消而發(fā)為哮喘。又因肺開竅于鼻，在液為涕，伏風夾痰上阻肺竅，肺竅不利，則鼻塞、流涕發(fā)為變應性鼻炎。正如明·張介賓所云：“夫外感之咳,必由皮毛而入，蓋皮毛為肺之合，而凡外邪襲之，則必先入于肺”。清·沈金鰲亦云：“風邪侵入,不論何種感受,必內(nèi)歸于肺。”

目前，現(xiàn)代醫(yī)學AM的發(fā)病機制尚未完全闡明。傳統(tǒng)醫(yī)學“風邪襲表—陰陽失調”的伏風理論與“TSLP-Th2/Treg軸失衡”的局部敏化炎癥機制具有相通之處，且整體觀念下的伏風傳變更能反應機體敏化進展的全貌。因此，筆者認為伏風理論對現(xiàn)代醫(yī)學敏化傳導機制的研究具有指導意義。

現(xiàn)代醫(yī)學認為呼吸道過敏原因有二：一是氣道敏感性的增加，二是氣道炎癥反應的持續(xù)。現(xiàn)代中醫(yī)學研究認為前者屬“伏風”，后者屬“伏痰”，“伏風”“伏痰”膠結乃為哮之宿根[4，16]。因此，TSLP作為風邪之“前哨”，其在氣道的積聚勢必增加呼吸道的敏感性，而成外感“伏風”；Th2/Treg陰陽失調既是致敏條件也是病理產(chǎn)物，相關炎癥因子稽留于肺也易于形成炎癥優(yōu)勢免疫微環(huán)境，而成“伏痰”。因此，筆者將西醫(yī)微觀領域的研究向整體系統(tǒng)思維回歸，推斷皮膚源性TSLP和Th2/Treg軸失衡經(jīng)循環(huán)轉移伏留于肺，實現(xiàn)了由“風邪”+“陰陽失調”的內(nèi)外致病因素向“伏風”+“伏痰”的潛在病理產(chǎn)物轉化。

相關的研究印證了這一推斷。AM動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，皮內(nèi)注射TSLP的方法能夠促發(fā)全身性Th2型炎癥反應并產(chǎn)生嚴重的呼吸道過敏[17]。致敏初期通過抑制表皮TSLP的產(chǎn)生能夠顯著緩解繼發(fā)氣道炎癥，而抑制呼吸道TSLP的表達則不會對原有氣道炎癥產(chǎn)生積極影響，提示皮膚源性TSLP可能是推動AM敏化進展的關鍵因子[18]。Th2偏移作為TSLP最主要的下游效應，是過敏性疾病共有特征性病理表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，不論出于AM何種階段，通過人為誘導CD4+Th2細胞急性衰竭均能顯著抑制氣道敏化炎癥的發(fā)展，提示機體Th2優(yōu)勢免疫微環(huán)境可能是呼吸道接收炎癥指令的必要條件[19]。致敏狀態(tài)下，Treg細胞的數(shù)量和負反饋調節(jié)功能均受到不同程度的抑制。既往認為Treg功能的削弱僅僅加劇局部炎癥效應，而近期的研究表明，抑制皮膚源性Treg擴增能夠促進局部炎癥迅速向致命的全身狀態(tài)擴散[20]。因此，皮膚源性TSLP-Th2/Treg軸失衡通過免疫途徑介導炎癥因子的遠行播散可能是推動AM發(fā)生的潛在機制。

誠然，免疫途徑實現(xiàn)皮膚至呼吸道的“炎癥信號”傳送涉及多種細胞、細胞因子及炎癥介質，目前的研究只是冰山一角。盡管如此，整體思維下的“伏風”理論為我們進一步探索AM免疫交互網(wǎng)絡的協(xié)同作用機制打開了思路。

4 小 結

傳統(tǒng)醫(yī)學“伏風”理論以整體觀念溝通臟腑聯(lián)系，以正邪相爭分析敏化傳導，能夠較為完整地解釋過敏相關性疾病的發(fā)病特點及AM發(fā)展規(guī)律。同時，現(xiàn)代醫(yī)學前炎癥因子TSLP的敏化誘發(fā)和Th2/Treg的免疫失衡機制亦與傳統(tǒng)醫(yī)學“風邪襲表”“陰陽失調”的伏風理論內(nèi)涵具有相通之處。因此，筆者認為“伏風”為特應性敏化異位進展的關鍵因素，“伏風致病”理論對現(xiàn)代醫(yī)學AM機制研究具有指導意義。目前，零散的研究支持TSLP、Th2及Treg在AM中的潛在推動作用，側面佐證了傳統(tǒng)醫(yī)學對現(xiàn)代醫(yī)學研究的深遠影響。盡管目前的研究尚不能解釋AM的免疫機制全貌，然立足于系統(tǒng)性思維，通過多學科領域的交叉融合，促進碎片化的研究成果相互銜接、化零為整，為過敏性疾病機制研究提供了新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。