中醫(yī)藥治療小細胞肺癌的研究進展

苗麗麗,蔣士卿

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046;2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)指來源于支氣管上皮細胞的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]。據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年新發(fā)癌癥病例1 930萬，其中肺癌新發(fā)率和病死率分別約占總數(shù)的11.4%和18.0%，且有上升趨勢[2]。小細胞肺癌約占肺癌的13%～15%，因其惡性程度較高，導(dǎo)致較高病死率[1]。早期發(fā)現(xiàn)是小細胞肺癌患者延長生存期的有效方法，然而，因其隱匿性及初步篩查的局限性，初診時多為中晚期階段，失去手術(shù)機會。根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會的二期分期法進行分期[3]，確診時約有60%～70%的患者處于廣泛期，常因繼發(fā)大腦、骨骼、淋巴結(jié)等多處轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)疼痛、呼吸困難等癥狀，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低，總體預(yù)后差。目前小細胞肺癌的西醫(yī)治療手段主要包括外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療及免疫治療、靶向治療等。臨床分期中Ⅰ～ⅡA期可能從手術(shù)中獲益，而ⅡB～ⅢA期進行手術(shù)治療的作用仍存在爭議。晚期小細胞肺癌常需要聯(lián)合其他治療方法才能達到最佳的治療效果。胸部放療、腦及骨等部位轉(zhuǎn)移的局部放療雖然一定程度上可控制和減輕局部壓迫癥狀，但常表現(xiàn)為放射性肺損傷等不良反應(yīng)?；煹牟涣挤磻?yīng)尤其是消化道反應(yīng)和骨髓抑制是化療藥物應(yīng)用的主要障礙。隨著對分子生物學(xué)認識的深入，靶向治療、免疫抑制劑在小細胞肺癌治療中展開應(yīng)用，雖然部分病例可見到近期療效，但毒副作用大，療效很不滿意。中醫(yī)藥在小細胞肺癌的治療中發(fā)揮著極其重要的作用，具有減毒增效、改善生活質(zhì)量、延長生存時間的療效。因此，本研究總結(jié)中醫(yī)藥治療小細胞肺癌的研究進展，以其為小細胞肺癌在中醫(yī)藥學(xué)方面的研究提供理論基礎(chǔ)。

1 古代文獻研究

《素問·奇病論》記載“病肋下滿，氣逆……病名曰息積”；《圣濟總錄·息賁篇》：“凡積氣在右脅下，復(fù)大如杯者，肺積也，氣上賁沖，息有所妨，名曰息賁?！备鶕?jù)其病癥表現(xiàn)，由此可得出小細胞肺癌屬于“息積”“息賁”等范疇。對于小細胞肺癌的病機、疾病預(yù)后，古籍中也有相關(guān)研究。《諸病源候論·積聚病諸候篇》“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于腑臟之氣所為也”；《景岳全書·積聚篇》提出“凡脾腎不足，及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”；張子和認為“積之始成也，或因暴怒喜悲思恐之氣，或傷酸甘辛咸之味，或停溫涼寒熱之飲，或受風(fēng)寒暑濕燥火之邪……若久而延之，留滯不去，遂成五積”；《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》言：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊?！庇纱说弥?，本病的發(fā)生與外感六邪、正氣不足、情志過及、飲食不節(jié)、痰瘀阻滯等因素相關(guān)?！端貑枴び駲C真藏論篇》記載“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩項，身熱脫肉破困”；《證治準繩·幼科》云“喘急是肺積，肺主氣，其喘急則肺絕，其人當面白，全無血色，故不可醫(yī)也”；《張氏醫(yī)通》 曰“陰虛咳嗽，久之喉中痛者，必有肺花瘡，難治”；《景岳全書》言“勞嗽、喑啞聲不能出，或喘急氣促者，此肺臟之敗也，必死”。表明本病預(yù)后差，晚期階段病癥表現(xiàn)嚴重。傳統(tǒng)中醫(yī)文獻未明確提及“小細胞肺癌”的病名，但諸多與之相關(guān)病證的記載，為我們應(yīng)用中醫(yī)藥治療小細胞肺癌提供了理論依據(jù)。

2 中醫(yī)藥治療小細胞肺癌的名醫(yī)經(jīng)驗研究

花寶金教授治療小細胞肺癌以扶正解毒為主，并兼護脾胃，在放化療期間以健脾和胃、滋補肝腎為基本治法，方選旋覆代赭湯加減、當歸補血湯合四物湯；放化療后以健脾益肺、活血解毒為主要治則，方選桂枝黃芪五物湯加減，并辨證選用清熱解毒、活血涼血藥物[4]。賈英杰教授治療痰濕蘊肺型兼肺部感染的廣泛期小細胞肺癌，以清熱化痰、寬胸散結(jié)為主，選用小陷胸湯和千金葦莖湯加減，并增加預(yù)知子、川芎、貓爪草等活血化瘀、軟堅散結(jié)之品；對于腦轉(zhuǎn)移引起的上肢麻木癥狀，常對癥給予桑枝、絡(luò)石藤、伸筋草、雞血藤等引藥上行，奏活血通絡(luò)止痛之效[5]。徐振曄教授認為本病病機為肺之氣陰兩虛、腎之氣陰(精) 虧虛，并與痰濕瘀熱、放療熱毒、藥物損傷等因素相關(guān)。辨證主要為精氣兩虧證與氣陰兩虛證，常以四君子湯為主方加減給藥；并遵其傳經(jīng)選藥，治其傳變，亦可以起到未病防變的作用[6]。張士舜教授治療小細胞肺癌，主張辨證論治與辨病論治(辨病理、病位)相結(jié)合的三辨論治。一辨其證：痰濕內(nèi)結(jié)者予以化痰除濕，常用山慈菇、浙貝母、葶藶子、天龍等；肺腎虧虛者予以益肺填精，常選熟地黃、玉竹、百合、黃精等；痰蒙清竅者予以豁痰開竅，常用石菖蒲、膽南星、清半夏等。二辨其病理類型，在一線治療時選用八角蓮、肉桂、雷丸等； 二線治療用藥選用厚樸、地錦草、蜈蚣等，同時給予黨參、云苓、山藥、雞內(nèi)金等健脾護胃之品。三辨其位，根據(jù)其并發(fā)部位及轉(zhuǎn)移病灶，予引經(jīng)藥物，如腦轉(zhuǎn)移給予川芎、藁本、白芷等[7]。郁仁存教授認為本病病機責(zé)為正氣內(nèi)虛、邪毒侵肺、痰瘀內(nèi)結(jié)，并辨證將本病分為肺腎兩虛型、陰虛毒熱型、痰毒蘊肺型、血瘀毒結(jié)型4種證型，同時根據(jù)癥狀隨證而變。化療后胃腸道不良反應(yīng)，給予橘皮竹茹湯、旋覆代赭湯、香砂六君子湯加減；化療后骨髓抑制，給予生血湯加味；放療后陰傷，以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰涼血為治則給藥；放療后血瘀證，以清熱解毒、活血化瘀為治則給藥；對于放射性肺炎，常以益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰為主進行防治，癥狀初始時以麻杏石甘湯加減，病情較甚時給予活血化瘀類藥物[8]?；艚楦窠淌诨凇胺尽崩碚?，認為本病基礎(chǔ)在于正氣內(nèi)虛，與濕、熱、痰、瘀膠結(jié)而成，是疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，因此尤重抗癌祛毒。在治療過程中，結(jié)合病情施用補氣、攻毒、養(yǎng)氣陰、健脾胃等藥物；同時辨證施藥，熱毒偏盛者加半枝蓮、白花蛇舌草、夏枯草、蜀羊泉等清熱解毒；痰濕毒聚者加白附子、山慈菇、貓爪草等化痰散結(jié)；瘀毒內(nèi)結(jié)者加三棱、莪術(shù)等破血消癥；堅持服藥治療，可有效縮小瘤體，穩(wěn)定病情，延緩疾病的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[9]。林洪生教授基于“固本清源”理論，認為手術(shù)、放化療等現(xiàn)代治療皆是清源的手段，但同時產(chǎn)生的不良反應(yīng)對機體傷害較大，需要結(jié)合中醫(yī)藥綜合治療以減輕不良反應(yīng)，達到抑瘤目的。手術(shù)治療后常選參苓白術(shù)散、八珍湯、玉屏風(fēng)散、增液湯等以健脾益氣、補益氣血、固表滋陰；并常配半夏、瓜蔞、貝母、赤芍、莪術(shù)等化痰活血散結(jié)之品?；熾A段以固本扶正為主要治法，辨證選用溫膽湯或參苓白術(shù)散加減、當歸補血湯、黃芪桂枝五物湯、逍遙散加減等。放療階段基于陰傷氣耗等，常用麥冬、沙參、石斛、川牛膝、蒲公英、焦白術(shù)、雞血藤、黃芪、夏枯草、徐長卿等養(yǎng)陰生津、清熱涼血、散結(jié)解毒[10]。

3 中醫(yī)藥治療小細胞肺癌的臨床試驗研究

3.1內(nèi)科治療 Chen等[11]對270名廣泛期小細胞肺癌患者進行一項多中心、隨機、單盲、安慰劑對照的臨床試驗研究，辨證分為氣陰虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證、氣滯血瘀證、痰熱阻肺證、氣虛毒蘊證6種證型，以評價中藥顆粒聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌對總生存率的影響。冉文華等[12]通過對未經(jīng)手術(shù)的88例廣泛期小細胞肺癌患者的臨床研究表明，喜丹湯聯(lián)合放化療組的中位生存時間及3年生存率明顯高于放化療組，表明中藥在本病治療中可有效延長其生存期，提高患者的生存率。在另外一項臨床觀察中，冉文華等[13]研究結(jié)果表明，單純西藥組與聯(lián)合組總有效率分別為 33/60(56.7%)、45/60(75.0%)，表明聯(lián)合治療可提高近期療效；1年生存率西藥組為31.7%(19/60)、聯(lián)合組為53.3%(32/60)，2組比較有明顯差別。李明花等[14]臨床觀察表明，益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合化療可將廣泛期小細胞肺癌患者的無進展生存期延長3個月，有效緩解化療后免疫功能的損傷，改善患者的營養(yǎng)狀況，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境。趙學(xué)娟等[15]通過觀察自擬方聯(lián)合EP方案(依托泊苷+順鉑)化療表明，中藥可延緩小細胞肺癌患者疾病進展，改善生活質(zhì)量，減少惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。廖碧常等[16]研究表明，血府逐瘀湯膠囊聯(lián)合化療治療中晚期小細胞肺癌，可有效減小腫瘤體積，改善臨床癥狀；并通過減少D-二聚體含量、血小板計數(shù)及纖維蛋白原等凝血指標的含量改善患者高凝狀態(tài)。呂立嵩[17]研究表明，在伊立替康聯(lián)合順鉑方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合艾迪注射液可以提高近期療效，提高生活質(zhì)量，改善化療后產(chǎn)生的骨髓抑制、肝臟損傷等不良反應(yīng)，提高患者的T細胞亞群，增強免疫功能。張忠新等[18]臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用同步放化療治療小細胞肺癌相比，增加平消膠囊治療可減輕白細胞下降、血小板下降及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時又可以減少放射性肺炎的發(fā)生。

3.2中醫(yī)外治法 肖獻輝等[19]對97例廣泛期小細胞肺癌患者進行臨床觀察，以“健脾益胃、補中益氣、扶正祛邪”為治則，觀察組在依托泊苷聯(lián)合卡鉑的化療基礎(chǔ)上加用艾灸足三里穴位治療，證實每日給予20 min穴位艾灸，連續(xù)治療10 d，可有效改善化療后骨髓抑制程度，降低骨髓抑制發(fā)生率。蔡鵠等[20]在昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松方案的基礎(chǔ)上，基于“疏利氣機，和胃降逆”的治則，選取中脘穴、氣海穴、足三里穴進行掀針治療，可減少EP方案化療相關(guān)性惡心嘔吐的不良反應(yīng)。在化療前60 min開始行針，化療藥物靜脈輸注前30 min，輸注中每隔1 h，輸注結(jié)束30 min以及突發(fā)惡心嘔吐癥狀時各按壓穴位1次，每個穴位均按壓3 min，撳針留置96 h后出針。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用撳針治療可有效防治急性及延遲性化療相關(guān)性惡心嘔吐癥狀，減少惡心嘔吐的發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時間，提高日常生活質(zhì)量。喻存俊等[21]臨床觀察涂抹喜療妥乳膏可有效治療化療相關(guān)靜脈炎，同時在患者化療前3 d預(yù)防性應(yīng)用喜療妥乳膏涂抹治療，并于涂抹處按摩5 min，每天按摩3次，至化療結(jié)束后1周停藥，可以有效降低靜脈炎的發(fā)生率，減輕靜脈炎嚴重程度，減少靜脈炎癥狀的持續(xù)時間。王雪玉等[22]運用青連膏外用治療3例小細胞肺癌并發(fā)帶狀皰疹患者，取香油100 mL炸開后，放入黃蠟15 g及青黛、黃連、紫草、五倍子、乳香、沒藥各10 g，黃柏、大黃各20 g，冰片5 g等細末狀混合，貼敷患處，每日換藥，可減輕疼痛，治愈皰疹。

4 中醫(yī)藥治療小細胞肺癌的基礎(chǔ)實驗研究

黃文斯等[23]研究結(jié)果顯示，龍葵的提取物澳洲茄堿可以通過上調(diào)BAX、CASP3等促凋亡相關(guān)蛋白表達量，下調(diào)抑凋亡蛋白BCL2的表達，起到抑制H446細胞增殖、誘導(dǎo)其腫瘤細胞凋亡的作用；并且實驗表明以濃度13.6 μmol/L作用于H446細胞24 h后，可觀察到腫瘤細胞凋亡尤為明顯。郭慧敏等[24]研究重樓皂苷Ⅱ聯(lián)合化療藥物喜樹堿作用于小細胞肺癌H446細胞，發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅱ可以增加喜樹堿對肺癌細胞化療的敏感性，并通過上調(diào)ERK、AKT及p38MAPK的表達，下調(diào)Bcl-2蛋白量的表達，產(chǎn)生促腫瘤細胞凋亡的作用。祁迪等[25]發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠通過抑制H446細胞中PI3K/AKT信號通路的活性，降低p-AKT蛋白表達的水平，以此誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；同時觀察到吳茱萸堿可能通過上調(diào)PTEN蛋白表達水平，抑制PI3K/AKT通路活性，進而誘導(dǎo)小細胞肺癌H1688細胞凋亡。蔣鳳榮等[26]研究顯示，千金葦莖湯水提部位可以通過下調(diào)H446細胞中的cox-2蛋白表達、上調(diào)caspase-3蛋白表達，促使細胞凋亡；且表現(xiàn)為量效相關(guān)性。竇志英等[27]研究表明，肺一丸可抑制小細胞肺癌裸小鼠的細胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，且有劑量依賴性；在聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療時可進一步提高抑瘤率，起到增效作用。霍炳杰等[28]研究表明，華蓋散在不同濃度及時間點均可以降低H1688肺癌細胞增殖率，且在干預(yù)肺癌細胞的凋亡率中具有劑量相關(guān)性。并通過下調(diào)ING3和PAWR蛋白表達，上調(diào)UHRF1和CRYAB蛋白表達量等多通路和多靶點發(fā)揮抗肺癌的作用。高永翔等[29]觀察到陽和湯可明顯抑制人小細胞肺癌的生長，藥物濃度為1 600 mg/kg時抑瘤率在30.1%～59.2%，并呈現(xiàn)劑量性；其誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用可能與腫瘤細胞周期受到阻滯相關(guān)。李萌萌[30]研究表明，清熱化痰散結(jié)方(重樓、蟾皮、穿山龍、椿皮、山慈菇)及其拆方對NCI-H69細胞增殖具有較強的抑制作用，一方面可以將NCI-H69細胞阻滯于S期，使腫瘤細胞凋亡；另一方面可以通過抑制PI3K、mTOR、Akt蛋白的表達，抑制細胞增殖；并發(fā)現(xiàn)瘀結(jié)、痰濁、熱毒可影響蛋白的表達及傳導(dǎo)。

5 小 結(jié)

中醫(yī)藥對小細胞肺癌進行了大量研究，臨床多根據(jù)治療階段進行辨證與辨病治療，證實中藥可以減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，增強免疫功能，降低腫瘤細胞增殖率，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，延長其生存時間。但臨床觀察對象不統(tǒng)一，樣本數(shù)量較少，辨證分型未有明確標準，缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需要研究人員深入進行高質(zhì)量的臨床試驗觀察及基礎(chǔ)實驗研究，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在小細胞肺癌中的治療作用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。