肺癌靶向治療和免疫治療藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查關(guān)注點(diǎn)探討

李萌 徐立靖 李秀麗 高榮

國家癌癥中心發(fā)布的2022年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國平均每天有超過1.11萬人診斷為新發(fā)癌癥，有近6,600人因癌癥死亡。其中不論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均占首位。自2006年以來，靶向藥物研發(fā)飛速發(fā)展，使肺癌治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化治療階段，免疫治療藥物為肺癌患者帶來了更多的希望。臨床試驗(yàn)是探索和確證藥物療效及安全性的關(guān)鍵手段，是藥物研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。隨著藥物研發(fā)領(lǐng)域新技術(shù)的發(fā)展，肺癌治療藥物臨床試驗(yàn)逐年增加。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）臨床試驗(yàn)登記平臺2016年-2021年登記的以肺癌為適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)數(shù)量年均增長48.2%。本文梳理了2019年-2021年肺癌靶向藥物和免疫治療藥物注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查情況，結(jié)合藥物特點(diǎn)，探討此類藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查關(guān)注點(diǎn)，并對肺癌臨床試驗(yàn)的規(guī)范實(shí)施提出建議。

1 肺癌靶向治療和免疫治療藥物的批準(zhǔn)和臨床核查情況

自1933年世界第一例肺癌切除術(shù)獲得成功至今，人類與肺癌的斗爭已有近百年的歷史。進(jìn)入21世紀(jì)，在肺癌治療領(lǐng)域突破性的出現(xiàn)了單克隆抗體藥物和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）靶向治療藥物，以及程序性死亡分子-1（programmed cell death 1, PD-1）及其主要配體（programmed cell death ligand 1, PD-L1）單抗等免疫治療藥物。2015年我國批準(zhǔn)了貝伐珠單抗注射液用于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）一線治療，為肺癌患者帶來了新的治療手段。在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）-TKI靶向藥物領(lǐng)域，我國先后批準(zhǔn)了吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬纫淮鶷KI，阿法替尼、達(dá)可替尼等二代TKI，甲磺酸奧希替尼、甲磺酸阿美替尼、甲磺酸伏美替尼等三代TKI；針對NSCLC罕見突變，我國先后批準(zhǔn)針對間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因的塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼等，針對間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor,MET）外顯子14跳躍突變的賽沃替尼，以及2021年我國首個附條件獲批上市的轉(zhuǎn)染重排（rearranged during transfection, RET）激酶抑制劑普拉替尼等靶向治療藥物；另外具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)小分子多靶點(diǎn)抗血管生成藥物鹽酸安羅替尼也獲批上市。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面，納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗等PD-1/PD-L1單抗品種也不斷獲批肺癌適應(yīng)證。

在國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）2019年-2021年開展的新藥注冊臨床核查中，按適應(yīng)證分類，抗腫瘤藥物注冊臨床核查數(shù)量占比分別為23.8%、27.3%和28.4%，均居于年度核查任務(wù)量榜首且逐年遞增?？鼓[瘤藥物中適應(yīng)證為肺癌的占比最大，分別為23.3%、25.7%和23.3%，且全部均為肺癌靶向治療或免疫治療藥物，其中治療NSCLC的靶向藥或免疫治療藥物占93.3%。從試驗(yàn)設(shè)計角度統(tǒng)計，76.7%為III期臨床試驗(yàn)，56.7%為一線治療，53.3%為聯(lián)合用藥設(shè)計，23.3%為單臂試驗(yàn)，30.0%為開放標(biāo)簽試驗(yàn)，23.3%為安慰劑對照試驗(yàn)；以試驗(yàn)主要終點(diǎn)統(tǒng)計，以無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）或客觀緩解率（objective response rate, ORR）為主要終點(diǎn)的占86.7%，以總生存期（overall survival, OS）為主要終點(diǎn)的占16.7%；采用中心閱片的占63.3%。

2 臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查關(guān)注點(diǎn)探討

肺癌靶向治療和免疫治療藥物臨床試驗(yàn)具有抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的一般特點(diǎn)，如受試者預(yù)后差、耐受性差、試驗(yàn)設(shè)計和風(fēng)險控制參差不齊[1]等。同時也具有自身特點(diǎn)，如不同病理和基因分型直接影響藥物應(yīng)答導(dǎo)致入排標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，不同類型療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)的獲取方式不同，不良反應(yīng)較多且存在免疫相關(guān)不良事件等。現(xiàn)場核查時在執(zhí)行統(tǒng)一核查標(biāo)準(zhǔn)的前提下，如何結(jié)合以上特點(diǎn)開展更具有針對性的核查工作，是本文探討的重點(diǎn)。

2.1 受試者篩選入組方面 受試者篩選入組是開展臨床試驗(yàn)的首要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)場核查時需逐一核對每一條入選排除標(biāo)準(zhǔn)的符合性證據(jù)，查看入組試驗(yàn)的受試者是否均符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.1 病理和基因檢測 病理檢測和基因檢測是肺癌靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)設(shè)計通常只針對腺癌、鱗癌或非鱗癌中的一種，病理組織類型為混合型的患者一般不能入組試驗(yàn)。NSCLC發(fā)病機(jī)制與多種基因突變密切相關(guān)，存在EGFR、ALK、MET、RET等特定基因改變通常是肺癌靶向藥物臨床試驗(yàn)的重要入選標(biāo)準(zhǔn)。另外，受試者在入選臨床試驗(yàn)時通常需要排除其他已知激活突變?，F(xiàn)場核查時需重點(diǎn)關(guān)注病理報告、基因檢測結(jié)果與試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的符合性，同時關(guān)注其他已知突變的檢測結(jié)果。在基因檢測結(jié)果的確認(rèn)方面，需關(guān)注檢測機(jī)構(gòu)是否與試驗(yàn)方案中的規(guī)定一致，如由各研究單位檢測或中心實(shí)驗(yàn)室檢測。

2.1.2 肺癌伴腦轉(zhuǎn)移 肺癌有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，24%-40%的晚期NSCLC患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2]。出于對受試者安全的考慮，肺癌晚期患者較易因發(fā)生腦轉(zhuǎn)移而被臨床試驗(yàn)排除或經(jīng)放療后再行評估入組。在評估時，需關(guān)注所采用的評估方式，如按照癥狀評估的無癥狀腦轉(zhuǎn)移、放療后病變穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移和有癥狀腦轉(zhuǎn)移，或按照轉(zhuǎn)移數(shù)量評估的腦轉(zhuǎn)移。現(xiàn)場核查時需注意對顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的檢查結(jié)果、既往治療記錄進(jìn)行溯源，關(guān)注受試者在入組時是否存在腦轉(zhuǎn)移或經(jīng)過放療的情況，腦轉(zhuǎn)移的評估是否采用方案規(guī)定的評估方式等。

2.1.3 既往治療 肺癌的常規(guī)治療方法較多，包括手術(shù)治療、放療、化療、靶向藥物治療等。受試者的既往治療情況是影響入組臨床試驗(yàn)的重要因素。藥審中心在指導(dǎo)原則[3]中提出，記錄所有試驗(yàn)中全部患者的腫瘤治療史并形成正式文件，為患者符合入組條件提供書面依據(jù)?，F(xiàn)場核查時建議關(guān)注受試者既往就診記錄、診斷證明、影像學(xué)報告、病理報告、基因檢測報告等以及各類報告之間的時間邏輯關(guān)系。受試者既往接受抗腫瘤治療的證據(jù)是否支持入選標(biāo)準(zhǔn)中對治療線數(shù)或復(fù)發(fā)/難治的要求，是現(xiàn)場核查中應(yīng)考慮關(guān)注的重點(diǎn)。對于要求入選初治患者的臨床試驗(yàn)，特別是開放標(biāo)簽試驗(yàn)，或診斷時間與簽署知情同意書時間間隔較長的入組受試者，僅以受試者主訴作為既往無抗腫瘤治療的依據(jù)是不充分的。

2.1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 肺癌晚期受試者本身可能經(jīng)過多次抗腫瘤治療，身體條件欠佳，或伴有多種有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。在篩選時可能存在因骨髓儲備或肝腎器官功能不足、病毒學(xué)檢測結(jié)果異常、既往治療毒性未恢復(fù)等影響入組的情況?，F(xiàn)場核查時建議重點(diǎn)考慮研究者對實(shí)驗(yàn)室檢查異常值判定的及時性與合理性，確認(rèn)受試者入組時的身體狀態(tài)符合方案的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)。如關(guān)注研究者是否對篩選期實(shí)驗(yàn)室檢查異常值進(jìn)行了判斷，在受試者接受試驗(yàn)藥物后是否出現(xiàn)了與該異常值有關(guān)的安全性問題，是否存在漏做檢查或檢查報告尚未出具時已經(jīng)將受試者入組試驗(yàn)的情況等。

2.1.5 篩選失敗受試者 受試者在篩選期可能出現(xiàn)篩選失敗的情況。與隨機(jī)對照試驗(yàn)相比，單臂試驗(yàn)設(shè)計產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險更高。對于單臂試驗(yàn)，藥審中心要求在注冊資料中提交篩選失敗的受試者清單并說明篩選失敗原因?，F(xiàn)場核查時應(yīng)對篩敗原因逐一核實(shí)，核查保留的源文件是否支持受試者篩選失敗。例如，某受試者篩敗原因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移放療后腦水腫，則需查看支持腦水腫診斷的影像學(xué)報告等相關(guān)證據(jù)。對于篩選失敗后進(jìn)行重復(fù)篩選的受試者，需關(guān)注此前篩選失敗的原因以及再次篩選時（如試驗(yàn)方案允許）是否已滿足入選與排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 療效評估方面 藥品注冊核查的核心思維是基于風(fēng)險的證據(jù)鏈思維。隨著藥物研發(fā)階段的不斷推進(jìn)，越到后期的數(shù)據(jù)越關(guān)鍵[4]。支持不同療效終點(diǎn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量直接影響試驗(yàn)結(jié)果甚至試驗(yàn)成敗。因此在核查試驗(yàn)藥物療效的關(guān)鍵數(shù)據(jù)時，應(yīng)嚴(yán)格遵循可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準(zhǔn)確性、完整性、一致性和持久性的數(shù)據(jù)完整性標(biāo)準(zhǔn)（attributable legible contemporaneous original accurate complete consistent enduring available, ALCOA+）原則。

2.2.1 OS終點(diǎn) 生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。當(dāng)研究能充分評價生存期時，它通常是首選終點(diǎn)[5]。OS定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r間。此終點(diǎn)精確可測，并有死亡日期提供依據(jù)，在終點(diǎn)評估時不會出現(xiàn)偏倚。根據(jù)臨床實(shí)際，多數(shù)腫瘤晚期患者在臨終時都選擇返回家中，研究者需在受試者家屬的配合下獲取受試者死亡時間證明，存在一定難度。研究者作為確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合“ALCOA+”的責(zé)任主體，應(yīng)采取措施保證生存期數(shù)據(jù)的收集符合要求。申辦者應(yīng)當(dāng)識別影響到臨床試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)的風(fēng)險，對受試者死亡日期數(shù)據(jù)的收集和記錄制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。在現(xiàn)場核查中，建議關(guān)注受試者死亡確切日期的溯源，查看受試者死亡證明、殯葬證明、戶口注銷證明、研究者記錄的訪視記錄等資料，核對死亡日期數(shù)據(jù)的獲取是否滿足“ALCOA+”的原則。

2.2.2 基于腫瘤測量的終點(diǎn) 基于腫瘤測量的終點(diǎn)指標(biāo)主要指ORR、PFS、疾病進(jìn)展時間（time-to-progression, TTP）、和治療失敗時間（time to treatment failure, TF）等。胸部增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、上腹部增強(qiáng)CT或B超、頭部增強(qiáng)MRI（或增強(qiáng)CT）以及全身骨掃描，是肺癌分期和診斷的主要方法，也是腫瘤評估的主要測量手段。影像檢查及評估過程的差異可能會導(dǎo)致測量誤差增加、試驗(yàn)終點(diǎn)評估變異增大，最終影響試驗(yàn)結(jié)果，因此通常由對研究治療分配處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會（Independent Review Committee, IRC）驗(yàn)證該終點(diǎn)指標(biāo)的評價。

現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)，越來越多的臨床試驗(yàn)將IRC評估結(jié)果作為主要終點(diǎn)。作為抗腫瘤藥物療效評估的重要數(shù)據(jù)來源，IRC評估結(jié)果的數(shù)據(jù)可靠性尤為重要?，F(xiàn)場核查中建議關(guān)注是否確保了多個評估者進(jìn)行判斷的獨(dú)立性，是否存在數(shù)個評估者以會議形式共同對影像數(shù)據(jù)進(jìn)行評估的情況；IRC評估人員是否具備章程規(guī)定的相應(yīng)資質(zhì)；評估流程和仲裁流程與章程規(guī)定是否一致等。此外，建議重點(diǎn)對評估結(jié)果的真實(shí)性和可溯源性開展核查，關(guān)注評估人員獨(dú)立評估結(jié)果的可溯源性，評估結(jié)果的仲裁是否符合章程規(guī)定等內(nèi)容。

2.3 安全性數(shù)據(jù)記錄和報告方面 安全性數(shù)據(jù)記錄和報告的規(guī)范性和完整性是評價藥物安全性的基礎(chǔ)，也是整個研發(fā)環(huán)節(jié)提高和改善藥物安全性的重要基石?，F(xiàn)場核查時需通過比對試驗(yàn)源文件和源數(shù)據(jù)，查看不良事件（adverse event,AE）是否被如實(shí)記錄，從AE的例數(shù)、嚴(yán)重程度、與試驗(yàn)藥物相關(guān)性的判斷、是否導(dǎo)致受試者停藥或脫落、持續(xù)時間、轉(zhuǎn)歸情況等多個方面核查藥物安全性數(shù)據(jù)的可靠性。

2.3.1 AE記錄和報告的完整性 靶向藥物和免疫治療藥物已知的不良反應(yīng)較多。不良反應(yīng)不僅會影響受試者依從性，還可能導(dǎo)致受試者藥物減量或停藥，從而影響療效評價或使受試者失去治療機(jī)會。研究者應(yīng)充分關(guān)注受試者接受治療后出現(xiàn)的身體不適，及時作為AE進(jìn)行記錄并報告，確保AE的記錄和報告的完整性。在現(xiàn)場核查中建議重點(diǎn)關(guān)注臨床試驗(yàn)中是否存在AE漏記的情況，特別是對于頭痛、心慌、惡心、乏力、皮膚出血等受試者主訴的AE，應(yīng)對照病歷、日記卡、問卷等原始記錄核對源數(shù)據(jù)與病例報告表的一致性。

2.3.2 免疫相關(guān)不良事件（immune-related AE, irAE）的鑒別與判斷 目前免疫治療藥物已經(jīng)可以應(yīng)用于晚期肺癌的一線治療，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。此類藥物的常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為各種免疫性炎癥等，尤其是具有致死性的心肌炎、免疫性肺炎等需要重視[6]。臨床試驗(yàn)方案通常要求研究者對發(fā)生的AE是否與免疫相關(guān)進(jìn)行判斷。因此是否為irAE的鑒別診斷直接影響AE與藥物的相關(guān)性判斷。例如，對可明確診斷為免疫性肺炎（出現(xiàn)胸悶氣喘癥狀、痰培養(yǎng)血培養(yǎng)結(jié)果陰性、經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療癥狀未好轉(zhuǎn)、治療期間肺部腫瘤縮小排除疾病進(jìn)展所致、使用激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)）的受試者，應(yīng)判斷為irAE且與試驗(yàn)藥物相關(guān)。藥審中心發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則[7]中明確irAE屬于不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）范疇。對于存在時間相關(guān)性且不存在其他重要混雜因素的罕見嚴(yán)重事件，也常被判定為ADR，如Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson Syndrome, SJS）和中毒性表皮壞死解松解癥（toxic epidermal necrosis,TEN）?，F(xiàn)場核查中建議對irAE的記錄、報告和判定的準(zhǔn)確性與合理性予以充分關(guān)注，并對irAE出現(xiàn)后受試者是否得到充分的救治或在給藥前是否給予與試驗(yàn)方案一致的預(yù)防治療等情況進(jìn)行核查。

2.3.3 AE與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性 驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的目的之一，是在藥物上市前盡量充分暴露藥物的ADR，以指導(dǎo)臨床合理用藥。試驗(yàn)方案中會規(guī)定AE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判定的基本原則，并經(jīng)判定后獲取ADR數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)中存在AE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷與試驗(yàn)方案規(guī)定的判定原則不符的情況?，F(xiàn)場核查時建議關(guān)注研究者對AE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性的評估是否遵循方案規(guī)定的判定原則，特別是試驗(yàn)藥物已知的ADR和irAE。研究者應(yīng)本著對未知的尊重，以對試驗(yàn)、受試者和目標(biāo)患者負(fù)責(zé)任的態(tài)度，充分考慮用藥與AE出現(xiàn)的時間關(guān)系、是否符合該藥已知不良反應(yīng)類型、去激發(fā)或再激發(fā)結(jié)果、是否有其他原因可以解釋等因素，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)嘏卸ㄏ嚓P(guān)性。

2.4 試驗(yàn)用藥品管理方面 肺癌靶向治療藥物中，小分子TKI類藥物為口服制劑，穩(wěn)定性較好，說明書一般要求30oC以下保存，在臨床試驗(yàn)中給予試驗(yàn)藥物時受試者的依從性較好，藥品運(yùn)輸、儲存條件較為寬松。免疫治療藥物多為注射給藥，需嚴(yán)格按照說明書或試驗(yàn)方案要求進(jìn)行儲存、運(yùn)輸、配置和輸注。如信迪利單抗要求將藥瓶于2oC-8oC的冷藏環(huán)境下保存在原包裝中，避光、避免冷凍、避免震蕩，使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25 °C或以下），稀釋前可在室溫下最長放置24 h，一經(jīng)稀釋必須立即使用，不得冷凍。給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況，如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器（孔徑0.2 μm）。輸液時間在30 min-60 min內(nèi)。研究者和申辦者應(yīng)做好臨床試驗(yàn)啟動前的培訓(xùn)，加強(qiáng)試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的過程管理，及時發(fā)現(xiàn)問題并采取糾正預(yù)防措施，確保臨床試驗(yàn)中的藥品管理過程符合試驗(yàn)方案要求。在現(xiàn)場核查中需關(guān)注試驗(yàn)藥物的運(yùn)輸、儲存是否符合方案或說明書規(guī)定，并根據(jù)配置或輸注的原始記錄核對其與方案或說明書相關(guān)要求的一致性。

3 討論

抗腫瘤藥物試驗(yàn)設(shè)計復(fù)雜，可能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量風(fēng)險為臨床核查帶來挑戰(zhàn)。由于腫瘤的復(fù)雜性，不同機(jī)制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前兩個或多個新藥聯(lián)合治療，或多個新藥與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合的試驗(yàn)設(shè)計層出不窮。由于聯(lián)合治療可能增加受試者的風(fēng)險，試驗(yàn)設(shè)計除關(guān)注增效證據(jù)外，還需特別關(guān)注藥物安全性風(fēng)險的預(yù)防、識別、監(jiān)測和干預(yù)。此外，單臂試驗(yàn)或開放標(biāo)簽設(shè)計對藥物療效和安全性的評估可能產(chǎn)生偏倚；適應(yīng)性設(shè)計對方案執(zhí)行的依從性以及數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析提出更高要求；真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)治理過程應(yīng)滿足完整、準(zhǔn)確、透明的原則；去中心化臨床試驗(yàn)可能采取的遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程實(shí)驗(yàn)室評估、遠(yuǎn)程成像評估、遠(yuǎn)程監(jiān)測、居家隨訪等新模式所帶來的新的數(shù)據(jù)質(zhì)量風(fēng)險等，均給臨床核查帶來了諸多挑戰(zhàn)。從核查的角度，應(yīng)繼續(xù)討論不同試驗(yàn)設(shè)計中可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量風(fēng)險的環(huán)節(jié)，從而基于風(fēng)險進(jìn)一步分析研判核查的關(guān)注點(diǎn)。

臨床研究者作為臨床試驗(yàn)的執(zhí)行人，對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量起著非常關(guān)鍵的作用，也是注冊臨床核查的重點(diǎn)對象?；趯εR床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、一致性和可溯源性進(jìn)行確認(rèn)的核查目的，目前我國的藥品注冊臨床核查以對研究者/臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的核查為主。在美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）開展的生物學(xué)研究監(jiān)測項(xiàng)目（Bioresearch Monitoring Program, BIMO）中，臨床研究者接受官方檢查的數(shù)量也排在首位，遠(yuǎn)超其他檢查對象。此外，在臨床試驗(yàn)全過程中，數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、監(jiān)查稽查等也是影響試驗(yàn)質(zhì)量和試驗(yàn)結(jié)果的重要環(huán)節(jié)。探討對發(fā)生在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以外的試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理過程的核查是進(jìn)一步提升藥品注冊臨床核查質(zhì)量的方向之一。

檢查員不僅應(yīng)具備發(fā)現(xiàn)問題的能力，還需具備判斷問題性質(zhì)、責(zé)任方的能力。在歐盟的藥物臨床試驗(yàn)檢查中，檢查報告需對每一條發(fā)現(xiàn)問題的嚴(yán)重程度和責(zé)任方進(jìn)行明確。對核查發(fā)現(xiàn)問題的嚴(yán)重程度分級有助于指導(dǎo)和幫助檢查員對發(fā)現(xiàn)問題的嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合判斷。對問題的責(zé)任方進(jìn)行明確，有助于各責(zé)任方在各自的職責(zé)范圍內(nèi)及時整改。

4 展望

隨著靶向藥物、免疫治療的飛速發(fā)展，肺癌治療藥物臨床試驗(yàn)日益升溫。在臨床診療指南中提到，參加臨床試驗(yàn)已經(jīng)作為患者疾病進(jìn)展后的一種臨床治療選擇。臨床試驗(yàn)實(shí)施的質(zhì)量不僅影響試驗(yàn)結(jié)果和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性，更關(guān)系到受試者的生命和權(quán)益。研究者和申辦者應(yīng)牢固樹立質(zhì)量意識和質(zhì)量源于設(shè)計的理念，充分理解數(shù)據(jù)可靠性的要求，對數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，及時查找和發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，確定其影響范圍，采取糾正措施，必要時向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)報告，共同討論解決存在的問題[8]。建議在臨床核查中圍繞以患者為核心的理念，積極探討基于不同適應(yīng)證或不同試驗(yàn)設(shè)計的核查關(guān)注點(diǎn)，探索基于風(fēng)險的臨床核查模式，提高臨床核查的質(zhì)量和效率。希望通過研究者、申辦者和監(jiān)管部門的共同努力，確保臨床試驗(yàn)實(shí)施的整體質(zhì)量，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠，確保受試者安全權(quán)益得到合理的保護(hù)，促進(jìn)我國創(chuàng)新藥的研發(fā)。