境外授權(quán)許可引進(jìn)抗腫瘤新藥臨床研發(fā)策略的審評(píng)考慮

趙肖 郝瑞敏 仝昕 鄒麗敏 唐凌 張虹 夏琳 楊志敏

1 背景

近年來(lái)，隨著藥物研發(fā)全球化進(jìn)展，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)選擇采用新藥授權(quán)許可引進(jìn)（license-in）模式豐富自身產(chǎn)品線。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅2021年，中國(guó)制藥企業(yè)的自境外引進(jìn)的項(xiàng)目就超過(guò)100起，其中近一半項(xiàng)目為抗腫瘤藥物。

境外引進(jìn)的藥物可分布于不同的研發(fā)階段，其中一半左右的藥物處于臨床前階段，10%左右的藥物已經(jīng)開(kāi)展境外關(guān)鍵注冊(cè)研究，10%左右的藥物已完成境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的關(guān)鍵注冊(cè)研究或已經(jīng)獲得境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市批準(zhǔn)。處于不同研發(fā)階段的藥物被國(guó)內(nèi)企業(yè)引進(jìn)后在中國(guó)的研發(fā)策略也有所不同。

本文以license-in的抗腫瘤新藥為例，將我們?cè)趯徳u(píng)中遇到的問(wèn)題及思考撰寫(xiě)成文，以期為企業(yè)研發(fā)策略提供參考，以促更高效的研發(fā)，更早地將更優(yōu)質(zhì)的藥物引進(jìn)中國(guó)，以惠及中國(guó)患者。

2 總體考慮

License-in模式的主要優(yōu)勢(shì)在于可借鑒國(guó)外已有的研究成果，提高研發(fā)效率；可以做到與國(guó)外幾乎同步的研發(fā)進(jìn)度，從而使產(chǎn)品更早地在國(guó)內(nèi)上市。在研發(fā)的不同階段引進(jìn)新藥對(duì)引進(jìn)企業(yè)來(lái)說(shuō)各有優(yōu)劣。處于研發(fā)早期的藥物競(jìng)爭(zhēng)壓力小，但研發(fā)周期長(zhǎng)、不確定因素多、失敗的風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)引進(jìn)企業(yè)臨床研發(fā)能力要求較高。已完成境外關(guān)鍵注冊(cè)研究的藥物，臨床研發(fā)已較為成熟，不成藥的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，但競(jìng)爭(zhēng)較大，且在監(jiān)管方面有可能存在一些問(wèn)題，如中國(guó)患者信息的缺失、已完成關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)不符合中國(guó)臨床實(shí)踐或監(jiān)管要求、需進(jìn)行重復(fù)研究、浪費(fèi)臨床研究資源等。

無(wú)論在研發(fā)的任何階段對(duì)藥物進(jìn)行引進(jìn)，前期數(shù)據(jù)均在境外產(chǎn)生，應(yīng)遵循國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（The International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）制定的有關(guān)境外數(shù)據(jù)的相關(guān)指導(dǎo)原則，如《ICH E5（R1）：接受?chē)?guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素》[1]、《ICH E17：多區(qū)域臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)的一般原則》[1]、《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年）[2]、《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（2020年）[3]等。除遵循上述指導(dǎo)原則外，臨床研發(fā)還需遵守一般藥物的研發(fā)要求。

3 中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展的臨床研究設(shè)計(jì)

不同研發(fā)階段引進(jìn)的藥物，在中國(guó)的研發(fā)策略有所不同。企業(yè)需全面整理藥物已產(chǎn)生的境外臨床數(shù)據(jù)，對(duì)臨床藥理學(xué)、安全性、有效性和種族敏感性進(jìn)行詳細(xì)的分析。企業(yè)應(yīng)基于上述數(shù)據(jù)和分析的結(jié)果制定合理的臨床研發(fā)策略。對(duì)于license-in模式的藥物要“借鑒”境外數(shù)據(jù)，而非“依賴(lài)”境外數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)模式也不僅限于全球同步，還可以根據(jù)中國(guó)臨床實(shí)踐的需求和特點(diǎn)在中國(guó)設(shè)計(jì)獨(dú)立的研發(fā)策略。對(duì)于license-in產(chǎn)品在中國(guó)的研發(fā)策略，鼓勵(lì)引進(jìn)企業(yè)積極與藥審中心進(jìn)行探討。

境外關(guān)鍵注冊(cè)研究開(kāi)始和完成是影響中國(guó)境內(nèi)臨床研發(fā)策略的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。根據(jù)境外開(kāi)展首次人體研究、境外關(guān)鍵注冊(cè)研究開(kāi)始及完成可將license-in藥物分為4類(lèi)：未開(kāi)展人體研究、境外關(guān)鍵注冊(cè)研究尚未開(kāi)始、境外關(guān)鍵注冊(cè)研究已開(kāi)始但尚未完成、境外關(guān)鍵注冊(cè)研究已經(jīng)完成（包括已有境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市）。對(duì)于在不同研發(fā)階段引進(jìn)的藥物，在中國(guó)境內(nèi)的研發(fā)策略有不同的考慮。

3.1 在未開(kāi)展臨床試驗(yàn)階段引進(jìn) 此種情況可在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行同步研發(fā)，也可考慮在中國(guó)進(jìn)行獨(dú)立開(kāi)發(fā)。

3.2 探索研究階段引進(jìn) 對(duì)于尚處于探索階段的藥物，如正在探索2期推薦劑量（recommended phase 2 dose, RP2D）或在不同瘤種中探索初步有效性和安全性，引進(jìn)后盡可能與境外進(jìn)行同步研發(fā)，減少重復(fù)研究。

3.2.1 境外尚在劑量爬坡階段可同步在境內(nèi)外開(kāi)展劑量爬坡研究 如境外已獲得初步安全性和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，可作為中國(guó)劑量爬坡研究的參考來(lái)制定國(guó)內(nèi)爬坡研究的起始劑量。如有足夠的境外人體數(shù)據(jù)可參考，中國(guó)研究的起始劑量不必依據(jù)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)非常低的起始劑量。

如下2種情況：①境外有東亞患者數(shù)據(jù)，經(jīng)種族敏感性分析，不存在種族差，且藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)較小，在境內(nèi)開(kāi)展的臨床研究，中國(guó)患者的劑量爬坡可采用境外正在探索的劑量作為起始劑量，同步爬坡；②如經(jīng)種族敏感性分析，種族間存在差異，或境外無(wú)東亞患者數(shù)據(jù)，通常采用低于境外正在探索的劑量作為中國(guó)患者的起始劑量。

由于劑量爬坡階段每個(gè)劑量組入組患者例數(shù)較少，且研究過(guò)程中可能存在未知的安全性風(fēng)險(xiǎn)，需要研究者和企業(yè)迅速?zèng)Q策，為便于分析和降低風(fēng)險(xiǎn)，建議在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展單獨(dú)的劑量爬坡隊(duì)列。

3.2.2 境外研究已經(jīng)獲得RP2D 如境外的劑量探索研究已結(jié)束，已有充足的數(shù)據(jù)證明在境外人群中可確定RP2D。RP2D的確定通常有幾種方式，細(xì)胞毒藥物一般根據(jù)最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）確定RP2D，分子靶向或免疫治療藥物一般根據(jù)最佳生物效應(yīng)劑量確定RP2D。在中國(guó)進(jìn)行臨床研究可充分參考上述數(shù)據(jù)，結(jié)合種族敏感性、藥物代謝特點(diǎn)和作用機(jī)制等因素綜合判斷境外人群的RP2D是否適用于中國(guó)人群。

有如下3種情況：①通過(guò)MTD確定RP2D的藥物，通常需在中國(guó)進(jìn)行簡(jiǎn)化的劑量探索研究；根據(jù)境外獲得的耐受性數(shù)據(jù)，選取2個(gè)-3個(gè)劑量組進(jìn)行劑量爬坡研究；②通過(guò)最佳生物效應(yīng)劑量確定RP2D的藥物，如藥物安全窗寬，且種族不敏感，可不用在中國(guó)患者中再開(kāi)展劑量探索研究；③通過(guò)最佳生物效應(yīng)劑量確定RP2D的藥物，如有安全性擔(dān)憂或種族敏感性不確定需在II期/III期研究前增加安全性導(dǎo)入研究。

3.2.3 關(guān)鍵研究的設(shè)計(jì) 中國(guó)患者的RP2D確定后可參考ICH E17指導(dǎo)原則進(jìn)行多區(qū)域臨床研究（multi-regional clinical trial, MRCT）。

后續(xù)關(guān)鍵研究可能出現(xiàn)不同的情形：①中國(guó)患者RP2D與國(guó)外患者不同，如可充分解釋在中國(guó)和境外不同地區(qū)的不同劑量可產(chǎn)生同樣的有效性和安全性，可開(kāi)展MRCT，MRCT的結(jié)果可合并處理；如采取不同劑量預(yù)期可能對(duì)有效性或安全性產(chǎn)生影響，實(shí)施MRCT可能會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題，可考慮在中國(guó)實(shí)施單獨(dú)的關(guān)鍵研究；②國(guó)際間研發(fā)相同的適應(yīng)證，需考慮各地區(qū)臨床實(shí)踐及監(jiān)管要求是否相同，如研究人群、對(duì)照選擇、主要終點(diǎn)等研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)需滿(mǎn)足各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求；③如擬在境內(nèi)外進(jìn)行不同適應(yīng)癥的研發(fā)，需提供充分的理由。

3.3 關(guān)鍵研究已開(kāi)始但尚未完成時(shí)引進(jìn) 境外關(guān)鍵研究已開(kāi)始入組患者，此時(shí)引進(jìn)中國(guó)，是否可在中國(guó)直接開(kāi)展關(guān)鍵注冊(cè)研究，需從以下幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。

3.3.1 評(píng)估RP2D是否適合中國(guó)患者 對(duì)于中國(guó)患者RP2D的評(píng)估，需要申請(qǐng)人提供充足的數(shù)據(jù)，具體要求可參考ICH E5和《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年）。如數(shù)據(jù)充分，證明中國(guó)患者與國(guó)外患者RP2D相同，且中國(guó)患者不存在安全性擔(dān)憂，則可在中國(guó)直接開(kāi)展關(guān)鍵MRCT，需在MRCT期間獲得中國(guó)患者PK數(shù)據(jù)。如數(shù)據(jù)不充分或當(dāng)前數(shù)據(jù)提示中國(guó)患者不適用國(guó)外研究的RP2D，需參考3.2.2部分的要求，完成中國(guó)患者的劑量探索研究。

3.3.2 評(píng)估是否可同步開(kāi)展關(guān)鍵研究 確定中國(guó)患者的給藥劑量后，需對(duì)是否可同期開(kāi)展MRCT進(jìn)行評(píng)估。如中國(guó)地區(qū)開(kāi)展關(guān)鍵研究的時(shí)間已明顯落后于境外，無(wú)法開(kāi)展MRCT，則可在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展橋接研究。

3.3.3 評(píng)估關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)是否符合中國(guó)監(jiān)管要求及臨床實(shí)踐 境外已經(jīng)開(kāi)展的MRCT滿(mǎn)足境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求和臨床實(shí)踐，也應(yīng)符合中國(guó)的監(jiān)管要求和醫(yī)療實(shí)踐。雖然近些年抗腫瘤藥物的研發(fā)多為國(guó)內(nèi)外同步研發(fā)，國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐趨于統(tǒng)一，但某些領(lǐng)域仍然存在臨床實(shí)踐的差異。對(duì)照藥應(yīng)能反映中國(guó)可獲得的最佳治療，主要終點(diǎn)和中國(guó)患者的樣本量應(yīng)滿(mǎn)足我國(guó)的監(jiān)管要求。

3.4 關(guān)鍵研究已完成后引進(jìn) 境外關(guān)鍵研究已完成的產(chǎn)品的后續(xù)開(kāi)發(fā)策略，需綜合風(fēng)險(xiǎn)獲益、臨床需求和種族敏感性分析等因素進(jìn)行全面評(píng)估。對(duì)于境外數(shù)據(jù)的接受程度可參考《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年）、《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（2020年）兩個(gè)指導(dǎo)原則。

對(duì)于境外關(guān)鍵研究顯示生存獲益顯著的藥物，境外關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)符合我國(guó)臨床實(shí)踐和監(jiān)管要求，經(jīng)分析不存在種族差異，可在中國(guó)采取橋接研究的策略。

如生存獲益不顯著、不明確或提示可能存在安全性問(wèn)題，或境外關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)不符合我國(guó)臨床實(shí)踐或監(jiān)管要求，需按新藥要求在中國(guó)開(kāi)展新的確證性研究。

如果境外研究已發(fā)現(xiàn)明確的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，不建議在中國(guó)境內(nèi)繼續(xù)研發(fā)。

如屬于臨床急需藥物，用于治療極罕見(jiàn)的惡性腫瘤，預(yù)期很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)難以完成國(guó)內(nèi)的注冊(cè)研究，由于存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求，經(jīng)評(píng)估獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療且不存在種族差異，可完全接受境外數(shù)據(jù)，免除上市前臨床研究。

根據(jù)境外研究數(shù)據(jù)的情況，可能還需補(bǔ)充其他類(lèi)型的研究，如：劑量探索研究、藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)研究、安全性研究等。

4 審評(píng)考慮

為了滿(mǎn)足患者的臨床需求，企業(yè)在引進(jìn)項(xiàng)目時(shí)應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。鼓勵(lì)在藥物研發(fā)的早期進(jìn)行引進(jìn)，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外同步研發(fā)。對(duì)于在境外停止研發(fā)的產(chǎn)品，后續(xù)僅在中國(guó)進(jìn)行研發(fā)的情況，企業(yè)需提供充分的數(shù)據(jù)和解釋。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，如在境外的臨床研究中顯示出了療效差異，在中國(guó)的研發(fā)采取統(tǒng)一的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 對(duì)臨床價(jià)值的考量 我們鼓勵(lì)企業(yè)引進(jìn)優(yōu)質(zhì)、先進(jìn)的藥品，以滿(mǎn)足中國(guó)患者的臨床需求。對(duì)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)立足于解決當(dāng)下中國(guó)臨床實(shí)踐中未滿(mǎn)足的需求，并非所有在境外上市的藥品均需引入中國(guó)。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品機(jī)制、擬解決的臨床問(wèn)題，選擇性引進(jìn)。對(duì)于臨床價(jià)值的評(píng)價(jià)一般會(huì)綜合以下幾個(gè)方面考慮：①機(jī)制創(chuàng)新性，如first in class；②滿(mǎn)足臨床急需或填補(bǔ)領(lǐng)域空白；③臨床優(yōu)勢(shì)明顯，如best in class。基于上述考慮，不建議引進(jìn)國(guó)內(nèi)已有很多在研同類(lèi)藥物的同質(zhì)化產(chǎn)品；有些產(chǎn)品歷史久遠(yuǎn)，臨床實(shí)踐早已發(fā)生變化，此類(lèi)產(chǎn)品不建議再進(jìn)行引進(jìn)。

4.2 符合中國(guó)的監(jiān)管要求 不論license-in產(chǎn)品在境外處于何種研發(fā)階段，擬在中國(guó)獲批，關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)必須符合中國(guó)的監(jiān)管要求。國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)要求可能存在差異，因此積極地與藥審中心進(jìn)行溝通是非常必要的。如用于經(jīng)一線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的藥物，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局接受安慰劑作為對(duì)照、無(wú)進(jìn)展生存期為主要終點(diǎn)的關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)。而此類(lèi)患者在臨床實(shí)踐中有多種化療組合或單藥可作為治療選擇，生存期短于1年。擬在中國(guó)進(jìn)行注冊(cè)的產(chǎn)品針對(duì)此類(lèi)患者的關(guān)鍵臨床研究設(shè)計(jì)應(yīng)采取研究者選擇的化療作為對(duì)照，總生存期作為主要研究終點(diǎn)。

另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題是境外license-in產(chǎn)品引進(jìn)后存在一些特殊情況。如某些產(chǎn)品在引進(jìn)后，境外停止研發(fā)，后續(xù)僅在中國(guó)研發(fā)上市。這導(dǎo)致我國(guó)對(duì)早期境外數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行核查，境外停止研發(fā)后，也無(wú)其他境外機(jī)構(gòu)對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)管。此種情形下，license-in產(chǎn)品早期數(shù)據(jù)的真實(shí)性無(wú)從考證，僅可作為參考；如果臨床數(shù)據(jù)證據(jù)鏈不清晰，需要提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，在中國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充開(kāi)展前期研究。又如license-in產(chǎn)品在境內(nèi)外進(jìn)行不同適應(yīng)證研發(fā)，在中國(guó)進(jìn)行申報(bào)時(shí)不能僅提供擬在中國(guó)研發(fā)適應(yīng)證的臨床數(shù)據(jù)，需提供境外完整的研究數(shù)據(jù)。

近年來(lái)境外關(guān)鍵研究完成后或境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)后引進(jìn)的產(chǎn)品越來(lái)越多，引進(jìn)的企業(yè)通常期望產(chǎn)品可免除上市前臨床研究。由于缺乏中國(guó)患者的臨床數(shù)據(jù)，引進(jìn)的產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，有些產(chǎn)品甚至因安全性問(wèn)題在國(guó)外已經(jīng)停止研發(fā)或撤市，這些產(chǎn)品在中國(guó)研發(fā)對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)存在巨大挑戰(zhàn)。企業(yè)應(yīng)全面掌握產(chǎn)品在境外的研發(fā)情況，對(duì)產(chǎn)品既往與境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流情況進(jìn)行詳細(xì)梳理，并將相關(guān)材料在與藥審中心的溝通中提交，企業(yè)需確保資料的真實(shí)性和全面性。

4.3 橋接研究的考慮 在中國(guó)實(shí)施ICH E17前，很多進(jìn)口產(chǎn)品通過(guò)橋接研究的方式在中國(guó)獲批上市。隨著我國(guó)ICH系列指導(dǎo)原則的全面實(shí)施，中國(guó)有充分的條件與國(guó)外同步開(kāi)展MRCT。我們建議license-in產(chǎn)品盡早引進(jìn)，在劑量探索階段即進(jìn)行國(guó)內(nèi)外同步研發(fā)。但部分license-in產(chǎn)品在引進(jìn)時(shí)已處于臨床研發(fā)階段的后期，無(wú)法進(jìn)行MRCT，某些符合條件的產(chǎn)品可通過(guò)橋接研究在中國(guó)上市注冊(cè)。

橋接研究需在種族敏感性指導(dǎo)下開(kāi)展，通過(guò)橋接數(shù)據(jù)將國(guó)外臨床數(shù)據(jù)外推到中國(guó)。橋接研究通常采用較小規(guī)模的與國(guó)外關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)相似的試驗(yàn)。以臨床終點(diǎn)為研究指標(biāo)的橋接研究通常采取一致性趨勢(shì)來(lái)判斷不同地區(qū)間的相似性。這在實(shí)際審評(píng)過(guò)程中帶來(lái)了一些問(wèn)題。如同類(lèi)（同靶點(diǎn)）有多個(gè)產(chǎn)品在進(jìn)行研發(fā)，不同產(chǎn)品間療效數(shù)據(jù)可能存在差異。如針對(duì)某適應(yīng)證的首個(gè)license-in產(chǎn)品A在境外上市采取了單臂關(guān)鍵研究，主要終點(diǎn)客觀緩解率（objective response rate, ORR）為55%（95%CI: 47%-63%）。對(duì)于A產(chǎn)品的橋接研究，主要終點(diǎn)的要求為在中國(guó)的關(guān)鍵研究ORR點(diǎn)估計(jì)不低于47%。如B產(chǎn)品在境外采取了同樣的上市策略，ORR為45%（95%CI: 38%-54%），療效不及A產(chǎn)品。如此時(shí)B產(chǎn)品采取與A產(chǎn)品同樣的橋接研究設(shè)計(jì)策略，則導(dǎo)致了療效越差的產(chǎn)品在中國(guó)的注冊(cè)要求越低的尷尬情況。因此，對(duì)于有多個(gè)同類(lèi)藥物在研發(fā)的情況，境外研究數(shù)據(jù)已顯示療效存在差異，在中國(guó)進(jìn)行橋接研究時(shí)采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管要求。

5 總結(jié)

隨著我國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，license in逐漸成為創(chuàng)新藥企的重要研發(fā)模式。我們鼓勵(lì)引進(jìn)中國(guó)境內(nèi)真正未滿(mǎn)足臨床需求的優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，謹(jǐn)慎對(duì)待賽道已過(guò)度擁擠的項(xiàng)目。新藥引進(jìn)后的臨床研發(fā)策略對(duì)于藥物能否順利上市尤為重要，企業(yè)應(yīng)遵循國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布的指導(dǎo)原則和相應(yīng)的臨床指南進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。License-in藥物盡可能在研發(fā)的早期引進(jìn)，以實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外的同步研發(fā)。