抗腫瘤藥物警戒研究進展

孫雯娟 胡揚 徐燕 張波

1 藥物警戒的起源

20世紀60年代，“反應停事件”引發(fā)全球對于藥品安全問題的關注。此后，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）強調加快不良反應信息傳遞和及早采取行動的重要性，并設立國際藥物監(jiān)測試點研究項目，各國紛紛設立藥品不良反應報告系統(tǒng)。WHO的藥品不良反應（adverse drug reaction, ADR）定義為：藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的非預期的有害反應。2002年，WHO將藥物警戒（pharmacovigilance, PV）定義為“與檢測、評估、理解和預防不良反應或任何其他藥品相關問題有關的科學研究和活動”[1]。2015年，WHO發(fā)布的《藥物警戒系統(tǒng)實用評估手冊》[2]指出：藥物警戒不僅涉及不良反應和不良事件監(jiān)測，還包括用藥差錯、假藥或劣藥、藥物無效、藥物誤用和（或）濫用、藥物相互作用等。藥物警戒涵蓋的范圍除常規(guī)藥品外，還包括草藥、傳統(tǒng)和補充產品、生物制品、疫苗、血液制品和可能涉及的醫(yī)療設備等。藥物警戒制度在原有ADR監(jiān)測和報告制度基礎上進行了延展，體現(xiàn)在藥品上市后管理和臨床試驗階段的動態(tài)風險控制，包括疑似ADR的監(jiān)測和報告制度、藥品風險管理計劃制度、處理藥品質量問題或其他與藥品相關的安全隱患制度等[3]。

2 藥物警戒臨床實踐目標

①改善患者用藥護理和用藥安全性，改善醫(yī)療和輔助醫(yī)療干預措施；②改善公共衛(wèi)生和用藥安全；③協(xié)助評估藥物的效益、危害、有效性和安全性，鼓勵安全、有效、合理用藥（包括成本效益）；④促進對藥物警戒的理解、教育和臨床培訓，促進與衛(wèi)生專業(yè)人員和公眾進行有效溝通。

3 藥物警戒的參與者

政府、企業(yè)、醫(yī)院、學術界、醫(yī)藥協(xié)會、不良反應監(jiān)測機構、衛(wèi)生專業(yè)人員、患者、媒體、WHO等。

4 醫(yī)院和臨床實踐者的責任和義務

醫(yī)療機構開展的藥物警戒內容包括藥物警戒信息系統(tǒng)建設、病歷數(shù)據(jù)監(jiān)測、個體化血藥濃度監(jiān)測等。常用藥品的安全監(jiān)測是藥物警戒臨床實踐的重要組成部分。臨床醫(yī)生對藥物警戒的了解程度、執(zhí)行程度對衛(wèi)生保健的質量影響很大。加強衛(wèi)生專業(yè)人員的藥物安全教育與培訓，與國家ADR監(jiān)測中心進行有效交流，并將用藥安全的臨床經驗與研究同衛(wèi)生政策鏈接，有助于加強患者照護。

5 藥物警戒方法與流程

WHO將藥物警戒方法分為被動監(jiān)測（如自發(fā)報告）、主動監(jiān)測（哨點機構監(jiān)測、處方數(shù)據(jù)監(jiān)測、疾病或藥物登記研究）、刺激報告以及對比觀察性研究（橫斷面調查、病例對照研究、隊列研究）等[4]。國家層面開展的藥物警戒以自發(fā)報告為基礎。通過自發(fā)報告系統(tǒng)收集、整理和分析疑似不良反應報告，便于信號檢測和風險管理。在地方一級，醫(yī)務工作者、藥品上市許可持有人（marketing authorization holder, MAH）、患者等將疑似不良反應報告提交到區(qū)域或國家中心。全球范圍內的個例安全性報告（individual case safety report, ICSR）數(shù)據(jù)庫名為Vigibase，由WHO烏普薩拉監(jiān)測中心（Uppsala Monitoring Centre, UMC）維護，UMC基于VigiBase的數(shù)據(jù)開展信號檢測，并及時通報給各國[3]。自發(fā)報告系統(tǒng)是上市后藥品不良反應的主要報告渠道，報告數(shù)量巨大，但存在漏報等局限性[5,6]。

歐盟自發(fā)報告流程即不良反應報告首先以在線或紙質報告方式發(fā)送給成員國物警戒聯(lián)系人或MAH，審核并確認有效的ICSR及時上報歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫（EudraVigilance, EV）。如意大利自發(fā)報告不良反應流程，不良反應報告首先經藥物警戒聯(lián)系人審核后，上報意大利藥品管理局（Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA）的藥物警戒網絡（Rete Nazionale di Farmacovigilanza, RNF）及區(qū)域藥物警戒系統(tǒng)，RNF與EV相關聯(lián)；MAH接收的ADR可直接報告EV，EV將自發(fā)報告上傳UMC并反饋給RNF和MAH。在自發(fā)報告基礎上的信號檢測，是確定新發(fā)ADR或已知ADR頻率變化的第一步。歐洲藥品監(jiān)督管理局（European Medicines Agency, EMA）將信號定義為來自一個或多個來源的信息，預示新的潛在因果聯(lián)系并可以證明采取核查行動合理性的信號。EMA藥物警戒質量管理規(guī)范[7]指出，信號管理過程包括EMA和MAH的檢測、驗證、確認，之后由EMA藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC）分析、優(yōu)化、評估信號，必要時采取監(jiān)管行動。MAH接收信號檢測產生的新信息用來修改風險管理計劃[8,9]。2012年，歐洲藥物警戒立法引入對特定藥物進行額外監(jiān)測的新措施即由黑色倒三角形代表的額外監(jiān)測藥物（Medicines Under Additional Monitoring,MUAM）[10]，目的在于鼓勵衛(wèi)生專業(yè)人員和消費者報告可疑的ADR，有效促進藥品獲益-風險分析。2013年-2017年MUAM清單分析結果[11]顯示，清單內66%藥品含有新活性物質，主要為抗腫瘤藥物和免疫調節(jié)藥物；其中，酪氨酸激酶抑制劑出現(xiàn)頻率較高。MUAM清單中1/3為生物藥物，包括蛋白質類、人體代謝酶、單克隆抗體、血液制品以及免疫藥物、基因和細胞產品等?；诖祟愃幤返幕瘜W特性和安全特性，藥物警戒對于額外監(jiān)測藥物更有意義。MUAM包括：①EMA批準的含有新活性物質的藥品；②EMA批準的生物藥品包括生物仿制藥；③MAH需進行批準后安全性研究的藥物；④有條件批準或特殊情況下批準的藥品以及對可疑不良反應的記錄或監(jiān)測負有特定義務批準的藥品。目前，MUAM目錄內的藥物額外監(jiān)測期限為上市后5年或直到PRAC評估可從MUAM清單中撤銷。

目前全球沒有統(tǒng)一的主動監(jiān)測模式，集中監(jiān)測計劃、處方事件監(jiān)測、注冊登記研究是接受性較高的方式[12]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）建立了主動監(jiān)測系統(tǒng)即哨點監(jiān)測系統(tǒng)（the Sentinel Initiative），通過收集各醫(yī)療機構電子數(shù)據(jù)進行藥物監(jiān)測，由FDA分析并通過MedWatch計劃和FDA網站向公眾傳播[13]。2003年，英國成立的Health Tracker是基于網絡多模式的健康監(jiān)測平臺[14]，其目標即利用患者監(jiān)測報告為臨床醫(yī)生提供用藥適應證、副作用、滿意度、生活質量等相關信息。

藥物警戒體系的建立和實施可以提高腫瘤患者的生活質量，整合臨床試驗和研究的ADR報告數(shù)據(jù)在指南、工具和平臺建設方面有重要意義[15,16]。FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）是美國藥物警戒數(shù)據(jù)庫[17]，對所有上市藥品和治療用生物制品的安全性進行監(jiān)測，包括ADR報告、用藥錯誤報告和產品質量問題等類型的所有報告，藥品評價與研究中心和生物制品評價與研究中心篩選FAERS的安全性信息并檢測安全信號，開展科學的臨床評估，并根據(jù)評估結果提出監(jiān)管建議（如建議修改標簽、改變銷售授權或確認是否采取進一步行動等）。日本藥物警戒數(shù)據(jù)庫（Japanese Adverse Drug Event Report, JADER）收集的報告由日本藥品和醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA）審查部門評估報告、篩選安全信號、與制藥企業(yè)交換信息、組織專家委員會對重點案例進行討論等，并向日本厚生勞動?。∕inistry of Health, Labour, and Welfare,MHLW）提出行動建議，由MHLW負責采取適當?shù)拇胧?。評估過程中亟需采取監(jiān)管措施的，可以通過《醫(yī)務人員緊急安全性信息告知函》的形式發(fā)布安全提示；重要但不緊急的安全性問題可通過《醫(yī)務人員安全性信息快速告知函》的形式發(fā)布。EV目前已擁有1,860多萬例ICSRs，是世界上最大的藥物警戒數(shù)據(jù)庫之一[18]。EV數(shù)據(jù)主要來源于歐盟各成員國藥監(jiān)部門、制藥企業(yè)和臨床試驗申辦者。歐盟成員國藥品監(jiān)管局、藥物警戒風險評估委員會和EMA共享數(shù)據(jù)庫信息，定期審查和分析EV數(shù)據(jù)以檢測藥品安全信號。此外，EMA與許多國家和組織建立合作，并向WHO通報集中授權的藥品采取的可能對歐盟以外國家的公共健康保護有影響的措施。

6 抗腫瘤藥物警戒難點

抗腫瘤藥物警戒的8個關鍵問題：不良反應術語；不良反應范圍；靶向治療和免疫治療；化療；仿制藥和生物類似物；藥物相互作用、藥物基因組學和多重用藥；特殊人群；不良反應少報或漏報。

抗腫瘤藥物不良反應是腫瘤患者治療期間面臨的最重要問題之一。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物安全性特點包括固有毒性、治療窗窄、高劑量和間歇給藥治療方案等。近10年，全球抗腫瘤藥物的研發(fā)數(shù)量和速度加快，新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)。2018年，美國44%的轉移性實體或血液腫瘤患者使用免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）。腫瘤治療方案除傳統(tǒng)化療外，還包括靶向藥物治療、ICIs單藥或聯(lián)合治療模式（例如ICIs與化療或靶向藥物聯(lián)合）等[19]，ICIs覆蓋腫瘤早期到晚期的整個疾病譜系，腫瘤治療方案從傳統(tǒng)化療藥物發(fā)展為多藥聯(lián)合方案，抗腫瘤藥物警戒管理難度和復雜性顯著提高。

6.1 化療藥物、新型抗腫瘤藥物的不良反應異同 新型抗腫瘤藥物是指小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。其中，ICIs與傳統(tǒng)細胞毒類藥物的藥效學和藥代動力學差異較大，毒譜分布有所不同。傳統(tǒng)細胞毒類藥物引發(fā)的急性發(fā)作嘔吐和骨髓抑制等更加常見，而免疫相關不良反應（immune relate adverse effects, irAEs）往往是發(fā)作延遲、炎性或自身免疫性質的不良反應。另外，早發(fā)和遲發(fā)的irAEs引發(fā)機制可能不同。典型的早發(fā)、常見的irAEs表現(xiàn)為廣泛性上皮炎癥，包括皮疹、結腸炎和肺炎等；遲發(fā)性irAEs通常不太常見，包括神經系統(tǒng)事件和垂體炎等，這些反應往往是局部的、器官特異性反應。單藥ICIs治療相關的任何級別irAEs的發(fā)生率為15%-90%，嚴重irAEs發(fā)生率為0.5%-13%[20]。免疫聯(lián)合治療時，43%的患者因iAEs而停止聯(lián)合治療（納武利尤單抗/伊匹木單抗）。其中，胃腸道不良事件是最常見的停藥原因[21]。

6.2 腫瘤治療方案復雜 目前，腫瘤治療方案包括細胞毒藥物、內分泌藥物、小分子靶向藥物和大分子單抗類藥物等，藥品種類繁多。除此之外，腫瘤治療還涉及預防和處理不良反應的預處理藥物、鎮(zhèn)痛藥物、止吐藥物以及基礎病的慢病用藥等多藥聯(lián)用的情況，均可能增加藥物相互作用風險及療效差異[22]，并給不良反應的關聯(lián)性評價帶來困難。

6.3 特殊人群 在腫瘤治療中，孕婦、老年和兒童人群需要特殊關注。孕期合并腫瘤的現(xiàn)象并不罕見，例如乳腺癌是最常見的伴發(fā)腫瘤，其次是黑色素瘤和血液系統(tǒng)腫瘤等[23]。此類患者應用全身化療的臨床經驗較少，對胎兒發(fā)育和生長的長期安全性并不明確。同時需要選擇對患者的健康和生活質量影響較小的藥物。老年患者隨著年齡增長而發(fā)生的生理變化（如腎衰竭、心血管損傷、代謝問題等）通常需要調整藥物劑量和治療方案。另外，老年患者存在用藥依從性問題、居家服用靶向藥物的安全性問題。藥品說明書適應證中，兒童與成人差別較大，在腫瘤治療中更為顯著。因此，兒童腫瘤患者超說明書用藥情況較多，用藥安全性監(jiān)管難度提高。

6.4 不良反應報告不全 不良反應少報或漏報現(xiàn)象常見。在英國，僅有10%的嚴重不良反應和2.4%非嚴重ADR被上報[24]?？鼓[瘤藥物出現(xiàn)如上現(xiàn)象的原因可能包括抗腫瘤藥物的不良反應發(fā)生率高且難以避免，通常被認為是正?，F(xiàn)象而不進行報告；對藥物警戒態(tài)度和認知水平有待提高；對應報告的ADR類型（新的和嚴重的或全部）缺乏了解；醫(yī)務人員工作繁忙；報告責任不明確；醫(yī)院管理部門缺少反饋意見等[18,24,25]。因此，亟需相應改進措施提升藥物警戒管理效果，如設置衛(wèi)生專業(yè)人員，建立患者協(xié)作群或電子工具（例如APP、ADR網絡上報平臺），開展ADR安全信號的早期監(jiān)測，設立藥物警戒數(shù)據(jù)庫等。

7 我國藥物警戒現(xiàn)狀

2019年12月，我國新修訂的《藥品管理法》正式實施，第一次提出國家建立藥物警戒制度，即“對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制”。2021年5月，我國首部《藥物警戒質量管理規(guī)范》發(fā)布。與此前的ADR監(jiān)測相比，藥物警戒涵蓋藥品整個生命周期的全方位的安全監(jiān)管，除了關注狹義上的ADR外，還關注藥品濫用、誤用、藥物相互作用等其他與用藥有關的安全問題；同時藥物警戒的時間覆蓋范圍也更廣，貫穿于藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測及評價直至最后的撤市或淘汰的整個藥品生命周期。我國目前需堅持“一體兩翼”的不良反應監(jiān)測格局，另外需加強藥品上市前審批、上市后監(jiān)測評價等部門的有效溝通協(xié)調機制，針對藥品誤用、錯用、不合理使用等引發(fā)醫(yī)療風險，但尚不屬于ADR監(jiān)測系統(tǒng)主動收集范圍的內容，需設立有效的監(jiān)測和管控方法，不斷完善藥物警戒體系。

8 結語

藥物警戒在我國為初始階段，從定義和內涵、管理制度體系、組織體系、技術規(guī)范體系、考核評估機制以及社會共治機制等都需不斷完善；近年來，腫瘤患者數(shù)量攀升，新型抗腫瘤藥物上市速度加快，臨床試驗數(shù)量繁多，抗腫瘤藥物警戒工作勢在必行，應加強抗腫瘤藥物警戒監(jiān)測機制、數(shù)據(jù)庫建設、信號挖掘等工作，保障腫瘤患者用藥安全。