利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療2型糖尿病合并高脂血癥患者的療效分析

成 洲

（江南大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，江蘇 無錫 214122）

糖尿病是因胰島功能分泌障礙而引起的血糖代謝紊亂的疾病，臨床以2型糖尿病最為多見，既往報道顯示，由于該類患者機體長期處于高血糖狀態(tài)，其可導致患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常，進而易誘發(fā)高脂血癥，然而高脂血癥也是進一步誘發(fā)患者發(fā)生心、腦血管疾病的重要因素[1]。因此，及時有效地控制血糖、降低血脂水平對2型糖尿病患者極為重要。二甲雙胍是臨床治療糖尿病的常用藥物之一，可減少肝臟葡萄糖的合成與腸道對葡萄糖的吸收，進而降低血糖，但長期應用可導致機體產(chǎn)生耐藥性，致使降糖效果不佳；瑞舒伐他汀鈣片是臨床常用的降脂藥物，可選擇性作用于膽固醇合成的靶器官，進而調(diào)節(jié)血脂，適用于高脂血癥患者[2]。利拉魯肽注射液作為一種酰化人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，可通過葡萄糖依賴性方式刺激胰島素的分泌，進而降低血糖，且有研究證實，其對血脂水平也有積極的調(diào)控作用[3]?；诖?，本研究將利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片用于2型糖尿病合并高脂血癥患者的治療中，旨在分析該種治療方式的治療效果和機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機數(shù)字表法將江南大學附屬醫(yī)院2020年1月至2022年4月收治的112例2型糖尿病合并高脂血癥患者分為對照組（56例，常規(guī)治療的基礎上+瑞舒伐他汀鈣片）與觀察組（56例，對照組的基礎上+利拉魯肽注射液）。對照組中男、女患者分別為31、25例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.24～29.45 kg/m2， 平均（23.41±1.85） kg/m2；年齡43～79歲，平均（60.12±8.34）歲。觀察組中男、女患者分別為33、23例；BMI 20.89～29.35 kg/m2，平均（23.29±1.77） kg/m2；年齡42～80歲，平均（60.20±8.19）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]《血脂異?；鶎釉\療指南（2019年）》[5]中的相關診斷標準者；總膽固醇（TC） ＞5.7 mmol/L，三酰甘油（TG） ＞1.7 mmol/L者；入院前口服降糖藥物但控糖效果不理想者等。排除標準：存在本研究藥物過敏史者；合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病、糖尿病足等嚴重糖尿病并發(fā)癥者；重度肝腎功能異常者；入院前接受調(diào)節(jié)血脂類藥物治療者等。本研究已通過江南大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的嚴格審查后批準實施，且納入的112例研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均嚴格飲食控制、適當鍛煉，給予其糖尿病知識宣教，并予以常規(guī)降糖治療，口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，國藥準字H20080411，規(guī)格：0.5 g/片）治療，0.5 g/次，2次/d。 在此基礎上，對照組患者口服10 mg瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20080669，規(guī)格：5 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d，同時實時監(jiān)測患者血脂水平，酌情增加劑量，最大劑量不宜超過20 mg/d。在上述基礎上，觀察組患者加用利拉魯肽注射液（Novo Nordisk A/S，注冊證號S20160004，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下注射治療，初始劑量為0.6 mg/次，1次/d，后根據(jù)患者血糖水平酌情增加劑量，最大劑量不宜超過1.8 mg/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標①血糖水平：治療前后，分別采集兩組患者清晨空腹及餐后2 h靜脈血3 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后取血清，空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平以葡萄糖氧化酶法進行檢測，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平以全自動生化分析儀進行檢測。②脂肪因子及血脂水平：采血方式與分離血清方式同①，以全自動生化分析儀檢測游離脂肪酸（FFA）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，以酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）。③炎癥因子：采血方式與分離血清方式同①，以酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）水平。④不良反應：統(tǒng)計腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生情況為計數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；經(jīng)K-S法檢驗證實FPG、2 h PG、HbA1c、FFA、PPARγ、TG、LDL-C、TNF-α、hs-CRP等計量資料均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖指標比較治療后兩組患者FPG、 2 h PG、 HbA1c水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖指標比較(±s)

表1 兩組患者血糖指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數(shù)FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 8.73±1.08 7.42±0.88* 15.09±1.07 9.04±0.80* 8.38±0.86 7.71±0.62*觀察組 56 8.69±1.12 6.25±0.83* 15.15±1.10 7.68±0.75* 8.44±0.91 6.69±0.46*t值 0.192 7.238 0.293 9.281 0.359 9.887 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者脂肪因子及血脂水平比較治療后兩組患者血清FFA與血脂水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，PPARγ水平較治療前顯著升高，且觀察組與對照組比顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者脂肪因子及血脂水平比較(±s)

表2 兩組患者脂肪因子及血脂水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FFA：游離脂肪酸；PPARγ：過氧化物酶體增殖物激活受體γ；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù) FFA(ng/L) PPARγ(pg/mL) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 23.25±3.21 14.72±2.56*814.81±97.64 1 153.06±125.36*3.32±0.34 2.41±0.28* 3.85±0.29 3.32±0.20*觀察組 56 23.40±3.18 10.14±2.18*806.59±99.15 1 387.09±145.08*3.36±0.29 1.79±0.24* 3.88±0.32 2.48±0.16*t值 0.248 10.193 0.442 9.134 0.670 12.581 0.520 24.543 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子指標比較治療后兩組患者血清炎癥因子水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子指標比較(±s)

表3 兩組患者炎癥因子指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；hs-CRP：超敏-C反應蛋白。

組別例數(shù) TNF-α(ng/L) hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組56 21.28±0.64 10.71±0.48*14.41±3.86 8.36±2.42*觀察組56 21.30±0.67 7.49±0.32*14.69±3.80 4.15±1.56*t值 0.162 41.769 0.387 10.942 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較兩組患者腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

2型糖尿病患者因胰島素分泌不足，可削弱機體對葡萄糖的處理能力使細胞外血糖升高，由此引發(fā)高滲性利尿，出現(xiàn)多飲、多尿癥狀；另外，患者長期高血糖和胰島素抵抗，影響胰島功能。而胰島素的主要功能是促進脂肪分解，因此會導致患者脂代謝異常誘發(fā)高脂血癥，且隨病情繼續(xù)發(fā)展，最終可導致動脈粥樣硬化疾病，提高心血管疾病的發(fā)病率[6]。目前，針對2型糖尿病合并高脂血癥患者需兼顧降糖、調(diào)脂治療，既往降糖方案除糖尿病知識宣教、飲食指導及適當運動等生活方式干預外，還常給予二甲雙胍藥物控制血糖，其可改善周圍組織對胰島素的敏感性，抑制肝臟葡萄糖的輸出，進而抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，但該藥物無法促進脂肪合成，且在臨床應用中發(fā)現(xiàn)部分患者血糖控制效果不佳[7]。調(diào)脂治療以他汀類藥物為首要選擇，瑞舒伐他汀鈣片作為第三代他汀類藥物，可選擇性、競爭性地結(jié)合羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶從而減少甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸為TG前體，由此TG合成亦降低；此外，其還可作用于肝臟，增強肝臟對LDL-C的攝取及分解，進而使LDL-C水平降低。

利拉魯肽注射液作為近些年來研發(fā)的新型降糖藥物，能使機體其他外周組織對葡萄糖的利用率升高，從而有效降低血糖；其次，利拉魯肽注射液還能夠通過促進胰島素 的生物合成與分泌，抑制胰高血糖素的分泌，增加胰島β細胞的數(shù)量，減少肝糖的輸出，抑制肝臟葡萄糖的生成[8-9]。為此，本研究將利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片用于2型糖尿病合并高脂血癥患者的治療中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后血糖水平均顯著低于對照組，進而證實了應用利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療2型糖尿病合并高脂血癥的降糖效果更好。

因機體存在脂代謝異常，故以TG、LDL-C升高為典型特征；此外，在機體脂肪組織堆積及快速代謝分解過程中可使FFA呈異常高表達，經(jīng)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)途徑可導致糖代謝異常，進而抑制胰島β細胞分泌胰島素，并加重胰島素抵抗；PPARγ則在機體中具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、能量平衡作用，若機體發(fā)生胰島素抵抗，PPARγ降低，從而破壞這種平衡，進一步促進2型糖尿病發(fā)生進展。本研究中，治療后觀察組患者 FFA、TG、LDL-C 、PPARγ水平均優(yōu)于對照組，表明利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療更有利于2型糖尿病合并高脂血癥患者血脂控制。考慮其原因在于，利拉魯肽注射液可能亦具有降脂效果，可與瑞舒伐他汀鈣片協(xié)同發(fā)揮作用；相關動物研究表明，利拉魯肽注射液可通過促進ERK1/2磷酸化介導三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運 體A1（ABCA1）上調(diào)，進而促進TG轉(zhuǎn)運使得高脂飲食的2型糖尿病模型db/db小鼠的脂質(zhì)代謝及肝臟脂質(zhì)積累獲得改善[10]，但具體機制還有待進一步分析。

2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中離不開炎癥因子的參與，多項研究表明，大部分患者于糖尿病前期，即可存在血管炎癥反應，到糖尿病后期，炎癥反應可進一步發(fā)展，致使機體出現(xiàn)氧化應激反應，干擾細胞胰島素信號的傳導，導致胰島素分泌功能障礙，進一步加重糖尿病病情；而且胰島素抵抗常常伴隨著輕微的脂肪組織炎癥，進而影響血脂代謝，誘導動脈粥樣硬化，促使各種并發(fā)癥的發(fā)生[11]。而利拉魯肽可對煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性產(chǎn)生抑制，直接阻止TNF-α、hs-CRP等炎癥因子的釋放，進而減少內(nèi)皮細胞凋亡，從而延緩動脈粥樣硬化的進程[12]。本研究中，采用利拉魯肽注射液治療后的觀察組患者炎癥因子水平均顯著低于對照組，表明利拉魯肽對2型糖尿病合并高脂血癥患者機體的炎癥反應也具有積極的改善作用。另外，該研究中，兩組患者腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明聯(lián)合應用利拉魯肽具有一定的安全性。這可能與利拉魯肽是通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空等機制有關，主要通過中樞性的食欲抑制來減少進食量，進而達到控制血糖的目的，因此可在一定程度上避免低血糖、腹瀉等不良反應的發(fā)生。

綜上，應用利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療2型糖尿病合并高脂血癥患者，可在不增加不良反應的基礎上，有效改善患者糖脂代謝，減輕機體炎癥反應。但鑒于目前臨床對于利拉魯肽的具體調(diào)脂機制尚不清晰，故仍有待進一步探討。