非小細胞肺癌患者術前白蛋白堿性磷酸酶比值與臨床預后的相關性研究

沈 潔，張馨月

（1.海安市人民醫(yī)院檢驗科；2.海安市人民醫(yī)院普外科，江蘇 南通 226600）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最為常見的類型，患者早期癥狀不明顯，臨床上確診時多已處于中晚期，即使經(jīng)過手術治療，5年生存率仍較低[1]。免疫炎癥反應在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并與患者臨床預后有關，術前分析NSCLC患者預后的相關影響因素，對于臨床上治療方案的及時調整和延長患者生存期具有積極的指導意義。白蛋白（ALB）是可用于腫瘤疾病患者預后預測的常用指標，參與人體的免疫炎癥反應調節(jié)，能反映機體營養(yǎng)狀態(tài)[2]；白蛋白堿性磷酸酶比值（AAPR）是ALB與堿性磷酸酶兩者的比值，能綜合反映機體炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)，已被研究指出與前列腺癌、食管癌、膀胱癌等疾病的預后密切相關，并可用于患者的預后評估[3-4]。而目前關于AAPR與NSCLC患者預后的關系尚不明確，AAPR同樣可能在肺癌患者預后的評估中具有較高的應用價值。因此，本研究主要探討NSCLC患者術前AAPR與臨床預后的相關性，以期為改善NSCLC預后提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析海安市人民醫(yī)院于2018年3月至2020年3月期間收治的78例NSCLC患者的臨床資料。其中男性47例，女性31例；年齡43～82歲，平均（59.32±8.17）歲；鱗癌40例，腺癌34例，其他4例。納入標準：符合《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》[5]中NSCLC的診斷標準，并經(jīng)手術治療者；腫瘤TNM分期[6]Ⅰ ～ Ⅲ期者；術前未接受其他抗腫瘤治療者；術前1周接受ALB與堿性磷酸酶檢測者；術后完成2年隨訪，隨訪資料完整者等。排除標準：合并嚴重器質性疾病、嚴重感染、免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者；既往存在其他惡性腫瘤者；低度惡性腫瘤、癌肉瘤、肉瘤樣癌等患者；出現(xiàn)癌細胞遠處轉移者；術后1個月內死亡者等。本研究經(jīng)院內醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法①所有患者均于術前1 d采集清晨空腹靜脈血3～5 mL，采用生化分析檢測儀（日本OLYMPUS公司，型號：OLYMPUS AU2 700型）對患者血清ALB、堿性磷酸酶水平進行檢測，并計算AAPR。②采用受試者工作特征曲線（ROC）分析術前AAPR對NSCLC患者術后預后的診斷價值。③以術前AAPR診斷NSCLC患者術后預后的ROC曲線最佳截斷值0.47為臨界值，將患者劃分為低AAPR表達組（35例，術前AAPR＜0.47）與高AAPR表達組（43例，術前AAPR ≥ 0.47），對比分析術前AAPR水平與患者臨床特征的關系。臨床特征主要包括性別、年齡（≥ 60歲、＜60歲）、腫瘤TNM分期、組織病理類型（腺癌、鱗癌、其他）、吸煙史、KPS評分、手術方式（肺葉切除、雙肺葉切除、全肺切除）、腫瘤直徑（＞3 cm、 ≤ 3 cm）、術后輔助化療、是否合并糖尿病等情況。④所有患者均進行隨訪追蹤至死亡日期或術后2年，隨訪方式為電話或門診，頻率為1次/3個月，記錄患者術后的生存情況與腫瘤復發(fā)轉移情況，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并行Log-rank檢驗進行生存分析，統(tǒng)計患者的總生存時間（OS），比較低AAPR表達組與高AAPR表達組患者的生存率。⑤采用Cox比例風險模型分析影響NSCLC患者術后預后的相關因素。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗；采用ROC曲線分析術前AAPR對NSCLC患者術后預后的診斷價值；采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，行Log-rank檢驗進行生存分析；采用Cox比例風險模型分析影響NSCLC患者術后預后的相關因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前AAPR水平及其預測NSCLC患者術后預后的 ROC曲線分析78例NSCLC患者術前AAPR的平均水平為（0.43±0.17）；78例NSCLC患者均順利完成隨訪，無數(shù)據(jù)刪失，隨訪2年期間共死亡24例，2年總生存率為69.23%。ROC曲線分析顯示，術前AAPR預測NSCLC患者術后預后的AUC為0.841（標準誤0.046，95%CI：0.752～0.931），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），敏感度為71.50%，特異度為82.70%，最佳截斷值為0.47，見 圖1。

圖1 術前AAPR預測NSCLC患者預后的ROC曲線

2.2 生存曲線分析低AAPR表達組中有17例患者死亡，高AAPR表達組患者中有7例患者死亡，低AAPR表達組患者2年生存率顯著低于高AAPR表達組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲線如圖2所示。

圖2 低AAPR組與高AAPR組患者生存曲線圖

2.3 術前AAPR水平與患者臨床病理特征的關系以術前AAPR診斷NSCLC患者術后預后的ROC曲線最佳截斷值0.47為臨界值，將患者劃分為低AAPR表達組（35例，術前AAPR＜0.47）與高AAPR表達組（43例，術前AAPR ≥ 0.47）。低AAPR表達組中臨床分期為Ⅰ ～ Ⅱ期患者占比顯著低于高AAPR表達組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同術前AAPR水平患者的臨床病理特征比較[ 例(%)]

2.4 影響NSCLC患者預后的Cox比例風險模型分析單因素分析的結果顯示，腫瘤TNM分期為Ⅲ期、合并糖尿病、術前AAPR＜0.47、術后未輔助化療患者的2年生存率分別顯著低于腫瘤TNM分期為Ⅰ ～ Ⅱ期、未合并糖尿病、術前AAPR ≥ 0.47、術后輔助化療患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。將單因素分析中有相關性的4項因素引入Cox比例風險模型分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤TNM分期Ⅲ期、術前AAPR＜0.47及術后無輔助化療是影響NSCLC患者預后的獨立影響因素，差異均有統(tǒng)計學意義（HR= 2.250、2.863、2.578，均P＜0.05），見表2。

表2 影響NSCLC患者預后的Cox比例風險模型分析

3 討論

NSCLC是臨床上較為常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其臨床癥狀與原發(fā)病灶位置及其轉移情況密切相關，具有發(fā)病率高、易復發(fā)及病死率高等特點，為提高患者生存率必須重視篩查，早期診斷和規(guī)范化治療。本研究78例NSCLC患者術后2年生存率為69.23%，與王曉東等[7]研究結果一致。近年來，隨著醫(yī)療技術的不斷進步和發(fā)展，肺癌的診治技術也逐步完善，其治療效果獲得了較大的改善，但仍不能較好地改善患者的預后情況。因此臨床上對NSCLC患者的術后預后情況進行預測和評估對于盡早調整治療和干預方案并改善患者預后具有重要意義。

AAPR是ALB與血清堿性磷酸酶的比值，ALB能反映出機體營養(yǎng)狀態(tài)和全身免疫反應，腫瘤患者由于自身營養(yǎng)不良和腫瘤免疫反應等，可影響肝臟合成ALB，進而引起機體免疫能力下降，抵抗癌細胞的能力減弱[8-9]。堿性磷酸酶在腫瘤細胞上皮 - 間質轉化和骨轉移中發(fā)揮重要作用，并能通過嘌呤信號通路影響炎癥反應，其水平升高可提示機體存在嚴重的全身炎癥反應[10-11]。因此AAPR可較好地評估患者機體炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)。近年來，AAPR被認為是與腫瘤疾病預后具有密切聯(lián)系的指標，相關研究證實，術前AAPR水平與肺癌患者的中位生存期和無進展生存期有關，若術前AAPR水平降低預示著患者經(jīng)手術治療后預后不良的風險增加[12]。本研究中，ROC曲線分析顯示，術前AAPR預測NSCLC患者術后預后的ROC曲線AUC為0.841，敏感度為71.50%，特異度為82.70%，最佳截斷值為0.47，提示術前AAPR水平對NSCLC患者術后預后具有較好的預測價值。此外，低AAPR表達組患者2年生存率顯著低于高AAPR表達組，提示術前AAPR水平與NSCLC患者術后預后密切相關。分析原因可能為，AAPR值降低，提示機體可能存在營養(yǎng)不良、免疫功能低下等，間接提示腫瘤細胞侵襲性較強，增加了患者術后出現(xiàn)復發(fā)、轉移等預后不良的風險，進而降低患者2年生存率[13-14]；且胡珊珊等[15]在研究AAPR對NSCLC患者臨床結局的影響時，亦發(fā)現(xiàn)AAPR水平降低與NSCLC患者術后生存率降低有關。

本研究中Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，NSCLC患者術后2年生存率與患者腫瘤TNM分期、合并糖尿病、術前AAPR和術后輔助化療顯著相關，且腫瘤TNM分期Ⅲ期、術前AAPR＜0.47及術后無輔助化療是影響NSCLC術后患者預后的獨立危險因素，可見AAPR＜0.47與NSCLC患者的預后不良密切相關。腫瘤TNM分期與患者的病情嚴重程度直接相關，TNM分期為Ⅲ期的NSCLC患者相比于Ⅰ、Ⅱ期患者在術后具有更高的復發(fā)和轉移風險，因而預后不良的風險較高[16-17]；術后輔助化療能抑制癌細胞擴散和增殖，提高臨床治療效果，降低術后復發(fā)率[18]，因此臨床上針對Ⅲ期患者可在術后制定輔助治療策略，如放化療、靶向藥物治療等，并做到密切隨訪，以預防復發(fā)或轉移，提高生存率，改善患者預后。術前AAPR水平較低時，提示機體氧化應激反應增加，從而使堿性磷酸酶活性增強，促使焦磷酸鹽途徑引發(fā)血管鈣化，從而導致冠狀動脈血管改變，引發(fā)相關心血管疾病，因此生存率較低[19-20]。因而，臨床上可通過檢測NSCLC患者術前AAPR以篩選患者術后預后不良的高危人群，并及時調整治療和干預方案，以幫助延長患者生存期，改善預后。

綜上，術前AAPR水平與NSCLC患者術后預后密切相關，其對NSCLC患者術后預后評估亦具有較高的預測價值，且腫瘤TNM分期Ⅲ期、術前AAPR＜0.47及術后無輔助化療是NSCLC患者術后預后不良的危險因素，臨床可針對上述因素實施針對性干預，改善預后。