疫情期間中斷抗VEGF治療導(dǎo)致DME患者視力不提高的原因及OCT影像學(xué)分析

喬 茜，覃亞周，邊 悅，沈蘭珂，寇列玲，秦 莉，李晶明

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是引起糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)患者視力下降甚至失明的首要原因，目前全球約有4.63億糖尿病患者，預(yù)計到2045年增至7億左右[1]，而糖尿病患者中DR的患病率高達6%[2]。DR進展的主要危險因素是糖尿病的患病時間，隨著病程的延長患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的可能性增大，形成危及視力的DME的機率也大大增加，若不能對DME進行有效地治療，患者將出現(xiàn)不可逆的視力損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，增加國民經(jīng)濟衛(wèi)生負擔(dān)，因此DME的治療對于糖尿病患者具有重要意義。目前玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factors，VEGF)藥物是DME的一線治療方案，黃斑水腫的易復(fù)發(fā)性與抗VEGF藥物的藥代動力學(xué)特性決定了DME患者能否嚴(yán)密隨訪治療已成為其療效優(yōu)劣的關(guān)鍵要素。2020年新型冠狀病毒肺炎疫情的爆發(fā)給患者就診造成了諸多不便，疫情防控和患者心理負擔(dān)等因素嚴(yán)重影響了規(guī)律隨訪治療，疫情形勢緩和后，再次抗VEGF治療效果未能達到預(yù)期，因此希望通過分析中斷治療后抗VEGF應(yīng)答欠佳的原因為后續(xù)提升DME的診療能力提供依據(jù)。光學(xué)相干斷層掃描成像(optical coherence tomography, OCT)是評估DME嚴(yán)重程度及治療效果的重要手段，以視網(wǎng)膜中央黃斑厚度(central retinal macular thickness，CRT)、視網(wǎng)膜下液(subretinal fluid，SRF)、視網(wǎng)膜內(nèi)低反射囊腔(intraretinal fluid，IRF)為主要評價指標(biāo)。隨著近年眼底影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其它生物學(xué)指標(biāo)如高反射物質(zhì)(hyper-reflective retinal dots，HRD)、橢圓體帶損害(ellipsoid zone disruption,EZD)和視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂(disorganization of the inner retinal layers，DRIL)與眼底病變的嚴(yán)重程度也有一定的相關(guān)性。目前HRD及DRIL應(yīng)用于評估DME的治療效果的研究較少，本項研究以因疫情中斷抗VEGF治療的患者為研究對象，基于OCT分析可能影響治療效果的影像學(xué)特征。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例研究。選擇2019-12/2020-07于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科行抗VEGF藥物治療的DME患者31例40眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)內(nèi)分泌科診斷確診為1型或2型糖尿??；(2)年齡≥18歲；(3)依據(jù)ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)診斷為DME；(4)因疫情中斷抗VEGF治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有引起黃斑水腫或損害視力的其他眼病，如年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜血管阻塞、中央角膜混濁、弱視、晚期青光眼和視神經(jīng)病變等；(2)既往有眼外傷史；(3)嚴(yán)重的全身基礎(chǔ)疾病患者，如心臟衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭、高血壓失控等。所有患者均知情同意，醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2方法所有患者均接受全面的眼科檢查：最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼壓、OCT、廣角眼底照相、熒光素眼底血管造影(fluoresecin fundus angiography, FFA)。將國際通用視力表測量的BCVA通過公式“LogMAR視力=lg(1/小數(shù)視力)”換算成LogMAR視力進行記錄。使用Image J軟件量化OCT所示生物學(xué)指標(biāo)(圖1)，包括：(1)HRD：將直徑≤30μm，反射強度類似于神經(jīng)纖維層，無投射陰影的信號定義為高反射點[3]；(2)SRF：視網(wǎng)膜下液；(3)IRF：視網(wǎng)膜內(nèi)的低反射腔；(4)EZD：橢圓體帶結(jié)構(gòu)損害；(5)DRIL：視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂；(6)CRT。

2結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較本研究共納入患者31例40眼，其中男18例22眼，女13例18眼，平均年齡為59.55±10.81歲，平均DME病程為25.64±27.75mo，平均中斷治療時間為2.88±1.166mo。均以再次治療后1mo BCVA提高1行作為標(biāo)準(zhǔn)分為視力提高組14眼和視力不提高組26眼。兩組患者基本資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2兩組患者OCT影像學(xué)特征比較視力不提高組的患者黃斑OCT圖像中HRD的比例明顯高于視力提高組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，視力不提高組患者SRF、DRIL和EZD比例高于視力提高組，而IRF的比例低于視力提高組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

圖1 OCT影像學(xué)特征示意圖 A：藍色箭頭示HRD，黃色箭頭示IRF，紅色箭頭示SRF；B：DRIL、EZD，見內(nèi)層視網(wǎng)膜層間分界標(biāo)志消失及外層橢圓體帶連續(xù)性中斷。

表2 兩組患者OCT影像學(xué)特征比較 眼(%)

2.3影像學(xué)特征和CRT與BCVA的相關(guān)性DME患者治療前后BCVA(LogMAR)差值與CRT差值呈正相關(guān)(rs=0.406,P=0.009)，治療后BCVA(LogMAR)與治療后EZD寬度呈正相關(guān)(rs=0.358,P=0.023)，治療后BCVA(LogMAR)分別與治療后CRT(rs=-0.086,P=0.600)、HRD數(shù)量(rs=-0.115,P=0.482)、SRF的直徑與高度(rs=0.102,P=0.530；rs=0.100,P=0.538)和IRF的直徑與高度(rs=0.134,P=0.410；rs=-0.014,P=0.932)、DRIL寬度(rs=0.089,P=0.587)無相關(guān)性，即隨著黃斑水腫的減輕，患者視力提高；外層視網(wǎng)膜受損越嚴(yán)重，患者視力越差，見圖2、3。

圖2 患者BCVA與CRT的相關(guān)性。

圖3 患者BCVA與OCT影像學(xué)特征的相關(guān)性。

3討論

視網(wǎng)膜局部缺血缺氧和血管通透性增加是引起DME主要的病理機制，持續(xù)的高血糖狀態(tài)影響了視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接，液體由血管滲漏至視網(wǎng)膜內(nèi)，同時缺氧作為一個始動因素，刺激包括VEGF在內(nèi)的多種細胞因子釋放形成級聯(lián)反應(yīng)，進一步破壞血視網(wǎng)膜屏障。目前，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療DME的首選方案[4]，可以拮抗視網(wǎng)膜局部高表達的VEGF，進而抑制新生血管的生成和滲漏，達到促進視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的恢復(fù)和改善患者視力的作用[5]。雖然對于抗VEGF藥物的種類選擇、起始劑量以及注射周期頻次等雖還有較多爭論，但是各類專家共識與臨床實踐指南均認(rèn)同，DME的抗VEGF治療需遵照嚴(yán)格隨訪的按需治療方案。2020年新冠疫情爆發(fā)，出于疫情防控需求、患者心理變化等多方面因素影響，這一類需要規(guī)律隨訪治療的DME患者被迫中斷治療計劃，而在后續(xù)的臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，一部分原本對抗VEGF藥物反應(yīng)良好的患者，在中斷治療后再次治療效果不佳，為了研究可能的原因，我們收集了此類DME患者的病例資料進行分析，發(fā)現(xiàn)視力預(yù)后差與患者眼底OCT圖像中所示的HRD和EZD相關(guān)。

本文選擇兩組患者中斷治療后第一針抗VEGF藥物注射后1mo復(fù)查的黃斑OCT圖像，研究結(jié)果表明，視力無提高的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜HRD的概率明顯高于視力提高的患者。 HRD是 OCT圖像中獨立、境界清晰、無偽影的高反射信號點，信號強度不低于視網(wǎng)膜色素上皮層，在糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病中均可存在，由此可見其在視網(wǎng)膜病變中的研究價值。HRD是由Bolz等[6]于2009年首次提出，他們發(fā)現(xiàn)在DME患者視網(wǎng)膜內(nèi)微動脈瘤的血管壁周圍可見HRD，推測這些HRD可能是視網(wǎng)膜內(nèi)的血-視網(wǎng)膜屏障破壞后的脂蛋白滲出物。此后，隨著OCT設(shè)備的更新以及眼科學(xué)界對HRD研究的深入，不少組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[7]，向前遷移(至外叢狀層以上)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞在OCT上可顯示為HRD，提示HRD與血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)。同時也有越來越多的證據(jù)表明HRD與視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的活化有關(guān)[8]。在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中可以觀察到小膠質(zhì)細胞的表型變化，隨著糖尿病病程的進展，原本靜止的小膠質(zhì)細胞逐漸激活[9]。持續(xù)的高血糖環(huán)境可以引起低度慢性的炎癥反應(yīng)，二者均可激活小膠質(zhì)細胞，活化狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞可以分泌多種細胞因子進一步加重視網(wǎng)膜的炎癥改變[9-11]。在動物實驗中，眼底 OCT圖像中的HRD與小膠質(zhì)細胞的激活的一致性也得到了驗證[12-13]；在RVO的關(guān)于HRD的臨床研究亦表明HRD的密度與眼內(nèi)炎癥因子水平呈正相關(guān)[14-15]。所以目前有研究證明OCT圖像中的HRD也可能代表了小膠質(zhì)細胞的活化，提示視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)活躍[3, 8]。因具有HRD相關(guān)影像指標(biāo)的DME患者經(jīng)VEGF治療后視力不提高與多種因素相關(guān)，仍需進一步研究，以對該指標(biāo)進行更精細化的分析。

我們還發(fā)現(xiàn)了DME患者的視力與EZD密切相關(guān)，橢圓體帶的結(jié)構(gòu)破壞越嚴(yán)重，患者的視力越差。橢圓體帶直接代表了光感受器外節(jié)的完整性，反映了黃斑區(qū)光感受器的功能狀態(tài)，視網(wǎng)膜深毛細血管叢損傷可能是導(dǎo)致EZD的首要因素[16-17]。有研究表明，黃斑區(qū)橢圓體帶的完整性與RVO患者抗VEGF治療的視力預(yù)后密切相關(guān)，治療前完整性越好的患者，可以獲得更好的視力提高[18]。

基于已有的研究結(jié)果，我們認(rèn)為這類視力不提高的患者視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)較為活躍，推測治療中斷后，視網(wǎng)膜局部高表達的VEGF未能被藥物拮抗，刺激了小膠質(zhì)細胞的活化，引起了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進一步破壞了血視網(wǎng)膜屏障加速黃斑水腫形成，進一步損傷視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)，長期的解剖結(jié)構(gòu)異常也會造成了光感受器細胞的損傷，再次進行抗VEGF治療時未能有效抗炎和逆轉(zhuǎn)光感受器細胞的丟失，導(dǎo)致患者視力預(yù)后較差[19]。對于此類患者，我們需要考慮及時給予眼局部抗炎治療，眼科主要使用的藥物是曲安奈德和地塞米松這一類糖皮質(zhì)激素，它們具有抗炎、抗血管生成和穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障的作用，可以減輕小膠質(zhì)細胞相關(guān)的視網(wǎng)膜炎癥改變，對視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細胞具有保護作用[20-22]。一項回顧性研究對雷珠單抗和皮質(zhì)類固醇對DME患者的療效進行了比較，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇藥物在治療合并HRD的黃斑水腫患者時，治療效果優(yōu)于抗VEGF藥物[23]。

在實際臨床工作中，除疫情外還有諸多因素影響DME患者的嚴(yán)密隨訪和按需治療，對于眼科醫(yī)生而言，一方面要加強健康教育宣講提高患者對自身疾病的認(rèn)知，增強患者的主觀能動性，另一方面仍有必要改進工作方式，醫(yī)患密切配合，以期最大限度的保存患者生活視力。針對疫情期間就診難的問題，國外已有學(xué)者倡導(dǎo)DME患者居家檢查近視力和使用便攜式OCT隨訪黃斑水腫變化情況[24]，由于醫(yī)療條件和經(jīng)濟狀況等多種限制，便攜式OCT的普及在國內(nèi)仍需時日，但眼科醫(yī)師可以通過指導(dǎo)DME患者學(xué)習(xí)使用近視力卡片自測近視力來對視功能進行初步評估，借助微信以及線上問診平臺與患者進行溝通，了解患者病情進展并給出有效的診療意見。同時在治療方案上，盡可能選擇可以延長患者隨訪時間的方案，有研究表明，抗VEGF聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝相較于單純抗VEGF或單純激光治療，可以減少46%的隨診，有效維持患者視力水平，平均隨訪時間可延長至2mo以上[25]。對于抗VEGF療效欠佳的DME患者，可以借助眼底影像判斷視網(wǎng)膜的炎癥活躍程度，OCT中合并較多HRD的患者可以考慮玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素抗炎。

本研究具有一定的局限性：(1)樣本量較小，僅納入31例40眼；(2)以治療后1mo的視力改善程度作為分組依據(jù)，未隨訪長期的視力預(yù)后；(3)由于回顧性研究難以收集完整的病例資料以及部分OCT圖片采集質(zhì)量較差，對影像學(xué)特征的量化分析并不完善；(4)視力不提高患者對于糖皮質(zhì)激素類藥物治療的應(yīng)答也未進一步觀察。今后研究需要增加樣本量，密切隨訪患者病情變化，使用精度更佳的掃頻模式采集眼底影像，對患者視功能進行更全面的評估。