奧沙利鉑輔助治療對中晚期肝癌患者預(yù)后的影響

邱發(fā)凱，程媛，胡洋，張琴陽，穆旭東

陜西省腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科，西安 710061

原發(fā)性肝癌是一種以早期病情隱匿、無典型癥狀、腫瘤生長快、侵襲性高為主要特征的惡性腫瘤，其發(fā)病率較高，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，于全球范圍內(nèi)，中國每年肝癌新發(fā)病例可占50%左右，同時由于早期無典型體征，初診時，70%左右的患者已進(jìn)入中晚期，使臨床治療難度提高[1-2]。因此，對于此種錯失手術(shù)機(jī)會的中晚期肝癌患者，有效的化療手段是改善患者臨床癥狀、延長生存期的重要方式。近年來隨著抗代謝類核苷類抗腫瘤藥物吉西他濱及鉑類藥物奧沙利鉑的出現(xiàn)，中晚期肝癌患者的治療效果及生存期得到有效提升，對機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)小[3-4]。但目前采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療中晚期肝癌的相關(guān)研究較少，且仍存在一定不足。鑒于此，本研究探討奧沙利鉑輔助治療對中晚期肝癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②活檢診斷為原發(fā)性肝癌；③存在可測量病灶；④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝細(xì)胞性黃疸；②合并心肝腎功能障礙；③伴隨出血風(fēng)險；④合并認(rèn)知及精神障礙；⑤化療禁忌證；⑥合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入120例中晚期肝癌患者，依據(jù)治療方法不同分為觀察組及對照組，每組60例。觀察組中，男39例，女21例；年齡37～76歲，平均（52.14±3.16）歲；病程 0.5～2.6年，平均（1.26±0.20）年；腫瘤直徑5.2～10.0 cm，平均（8.15±1.01）cm；TNM分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期14例；疾病類型：結(jié)節(jié)型28例，巨塊型32例。對照組中，男37例，女23例；年齡38～77歲，平均（53.01±3.25）歲；病程0.6～2.7年，平均（1.24±0.20）年；腫瘤直徑 5.0～10.1 cm，平均（8.13±1.10）cm；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期17例；疾病類型：結(jié)節(jié)型26例，巨塊型34例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用吉西他濱治療，第1、8天，吉西他濱1250 mg/m2靜脈滴注治療，8天為1個周期，連續(xù)治療2～5個周期。觀察組患者采用奧沙利鉑輔助吉西他濱聯(lián)合治療，第1、8天，吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注治療，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注治療，8天為1個周期，連續(xù)治療2～5個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效：依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價兩組患者治療效果。治療后臨床癥狀全部消失，病灶消失，且時間維持在4周以上為完全緩解；臨床癥狀基本得到改善，且病灶縮小，縮小比例大于原病灶的30%，且時間維持在4周以上為部分緩解；臨床癥狀得到有效改善，病灶縮小比例為原病灶的30%及以下，或病灶增大比例為原病灶的20%及以下為穩(wěn)定；臨床癥狀未得到有效緩解或存在加重現(xiàn)象，病灶增大，增大比例大于原病灶的20%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。②血清腫瘤標(biāo)志物水平：分別于治療前及治療后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，并以3000 r/min的離心速率離心15 min，處理結(jié)束后，采集上層血清置于-80℃環(huán)境待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，采用熒光磁微粒酶免法檢測糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，檢驗過程均嚴(yán)格按照試劑盒步驟進(jìn)行。③不良反應(yīng)：主要包括中性粒細(xì)胞減少、惡心/嘔吐、腎功能減退、脫發(fā)、肝功能減退、皮疹、神經(jīng)毒性、血小板減少。④預(yù)后：術(shù)后對兩組患者進(jìn)行電話隨訪，了解并記錄兩組患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者疾病控制率為90.00%（54/60），高于對照組的75.00%（45/60），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.675，P＜0.05）。（表1）

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平均較治療前降低，且觀察組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者中性粒細(xì)胞減少、惡心/嘔吐、腎功能減退、脫發(fā)、肝功能減退、皮疹、神經(jīng)毒性、血小板減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后的比較

術(shù)后3個月、6個月，兩組患者生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后12個月，觀察組患者生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

吉西他濱是臨床一種新型的核苷類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機(jī)制主要以抑制DNA合成為主要原理，從而延緩疾病進(jìn)展，達(dá)到抗腫瘤效果，且不良反應(yīng)低，臨床應(yīng)用效果顯著[7-8]。奧沙利鉑與順鉑的抗腫瘤機(jī)制相同，均可針對細(xì)胞DNA的修復(fù)及合成作用產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，同時可與吉西他濱產(chǎn)生協(xié)同作用，降低機(jī)體對吉西他濱的耐藥性，由此提升抗腫瘤效果[9-11]。本研究探討奧沙利鉑輔助吉西他濱治療中晚期肝癌的效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者疾病控制率高于對照組，與溫娟和王軍[12]研究結(jié)果類似。說明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療可有效提升疾病的控制效果。分析原因在于，奧沙利鉑是一種廣譜鉑類化合物，其部分抗腫瘤機(jī)制與順鉑相同，可發(fā)揮細(xì)胞DNA修復(fù)及合成的抑制作用，同時可與吉西他濱產(chǎn)生協(xié)同作用，治療效果顯著[13-14]。2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，針對可能存在轉(zhuǎn)移性、晚期的不可手術(shù)切除治療的肝癌患者，可通過奧沙利鉑進(jìn)行保守治療，因此也肯定了其有效性及安全性[15-16]。CEA是一種可反映胃癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌等多種腫瘤的廣譜腫瘤標(biāo)志物，可作為消化道腫瘤診斷過程中的輔助性指標(biāo)[17]。AFP主要來源于胚胎肝細(xì)胞，是臨床用于篩查、診斷肝癌的血清腫瘤標(biāo)志物，可反映腫瘤的侵襲能力及分化程度，由于其在健康者血清中含量較低，在80%肝癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，且隨疾病進(jìn)展及惡化，其表達(dá)水平可顯著升高，因此，臨床還將其用于肝癌患者預(yù)后及治療效果的評估[18-19]。CA19-9在胃癌、直腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均存在較高表達(dá)，可與CEA、AFP聯(lián)合應(yīng)用，提高惡性腫瘤檢測的靈敏度。乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤及急性肝炎的多數(shù)患者中，均存在TPA高表達(dá)，同時隨著疾病進(jìn)展，TPA水平會顯著升高[20-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且觀察組低于對照組，說明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療，可改善機(jī)體癌性病變，延緩疾病進(jìn)展。分析原因在于，吉西他濱作為臨床一種新型的抗腫瘤藥物，可有效抑制腫瘤擴(kuò)散，延緩疾病進(jìn)展，在此基礎(chǔ)上，通過奧沙利鉑予以輔助，二者可產(chǎn)生協(xié)同作用，不僅增加了藥物濃度，還可在抑制疾病惡化的基礎(chǔ)上，針對細(xì)胞DNA的修復(fù)及合成產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，以此增強(qiáng)抗腫瘤效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平[22-23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無較大差異，與劉靜和闞慶生[24]相關(guān)研究結(jié)果類似。中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療，不會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高，且不良反應(yīng)可在調(diào)整方案或停藥后得到相應(yīng)緩解，但同樣發(fā)現(xiàn)除脫發(fā)、惡心、嘔吐等化療常見不良反應(yīng)外，大多數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性、血小板及中性粒細(xì)胞減少現(xiàn)象，這種不良反應(yīng)可能與吉西他濱在抗肝癌治療過程中的作用機(jī)制相關(guān)，因此在治療過程中，可通過以下方式降低不良反應(yīng)對患者產(chǎn)生的影響，如通過其他藥物治療方案進(jìn)行替代性治療；針對較為常見的血小板減少采用血小板輸注的方式予以提升；通過藥物改善惡心、嘔吐狀況；通過藥物進(jìn)行保肝治療，減輕肝損傷；進(jìn)行保腎干預(yù)，降低腎損傷；針對皮疹、脫發(fā)等反應(yīng)予以抗生素干預(yù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后3個月、6個月的生存率無差異，術(shù)后12個月，觀察組患者生存率高于對照組。說明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行奧沙利鉑輔助治療可進(jìn)一步提升患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，中晚期肝癌患者在吉西他濱治療的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑輔助治療可明顯提升治療效果，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，具有較高安全性，且遠(yuǎn)期預(yù)后較單藥治療效果更佳，臨床應(yīng)用價值高。