低劑量阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后和奧沙利鉑耐藥性的影響

王高彪，曹英杰，田亞麗

鄭州市第七人民醫(yī)院1藥學(xué)部，3血液腫瘤科，鄭州 450000 2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000

結(jié)直腸癌是目前世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占所有惡性腫瘤的10%～15%，每年導(dǎo)致約60萬(wàn)例患者死亡，發(fā)病率和病死率均較高，且呈上升趨勢(shì)[1-2]。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和膳食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率也在逐年上升[3]。目前臨床上常使用奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者，而長(zhǎng)時(shí)間化療易產(chǎn)生化療耐藥，最終導(dǎo)致治療效果下降甚至化療失敗的情況，因此解決化療耐藥是目前提高結(jié)直腸癌患者療效的關(guān)鍵手段之一[4-5]。有研究報(bào)道，低劑量阿司匹林可有效預(yù)防心血管疾病及結(jié)直腸癌的發(fā)生[6]，目前國(guó)外關(guān)于低劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的研究報(bào)道較多，但是國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究較少，因此本研究探討低劑量阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后和奧沙利鉑耐藥性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1—3月鄭州市第七人民醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[7]中結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為結(jié)直腸癌；②近1年內(nèi)曾使用含奧沙利鉑方案輔助治療，或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后使用奧沙利鉑治療無(wú)效或失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腸道炎性疾病、腸梗阻、腸功能紊亂等并發(fā)癥；②合并其他惡性腫瘤；③合并其他器官?lài)?yán)重病變。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入100例結(jié)直腸癌患者，年齡18～69歲，平均（57.32±7.64）歲。根據(jù)是否使用低劑量阿司匹林分為觀察組（使用阿司匹林）和對(duì)照組（未使用阿司匹林），每組50例。觀察組中，男34例，女16例；年齡32～67歲，平均（56.84±7.21）歲；病程1～6年，平均（3.14±0.43）年。對(duì)照組中，男33例，女17例；年齡33～66歲，平均（57.95±7.65）歲；病程1～5年，平均（3.09±0.45）年。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法及化療耐藥分析

所有患者均采用奧沙利鉑化療，第1天，奧沙利鉑85 mg/m2緩慢滴注3 h，2周為1個(gè)療程，根據(jù)患者情況治療4～6個(gè)療程。觀察組患者在腫瘤達(dá)到化療最大縮小率后，給予阿司匹林腸溶片100 mg/d，連續(xù)服藥3個(gè)月?；颊呖筛鶕?jù)鉑類(lèi)耐藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]分為敏感和耐藥，敏感為患者在化療完成后處于完全緩解狀態(tài)，后期復(fù)發(fā)間隔6個(gè)月以上；耐藥為患者在化療完成后處于癥狀未緩解狀態(tài)或者處于完全緩解狀態(tài)但是后期復(fù)發(fā)間隔在6個(gè)月及以下。

1.3 隨訪及療效評(píng)價(jià)

采取電話(huà)或門(mén)診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2021年3月20日。記錄兩組患者的3年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI CTC）3.0版[10]的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)，分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者的ORR為46.00%（23/50），高于對(duì)照組患者的26.00%（13/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.340，P＜0.05）；觀察組患者的DCR為74.00%（37/50），與對(duì)照組患者的56.00%（28/50）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的療效

2.2 耐藥情況的比較

觀察組患者發(fā)生耐藥8例，少于對(duì)照組的17例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P＜0.05）。

2.3 預(yù)后的比較

對(duì)照組患者PFS為（452.14±62.65）d，明顯短于觀察組患者的（497.68±53.65）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.904，P＜0.01）。對(duì)照組患者的3年總生存率為74%，明顯低于觀察組患者的92%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.481，P＜0.01）（圖1）。

圖1 觀察組（n=50）與對(duì)照組（n=50）患者的生存曲線

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.00%（21/50），低于對(duì)照組的64.00%（32/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.857，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

結(jié)直腸癌屬于胃腸道惡性腫瘤，主要由結(jié)腸細(xì)胞或直腸細(xì)胞發(fā)生惡性病變而引起[11]。結(jié)直腸癌早期無(wú)特異性癥狀，隨著腫塊增大會(huì)出現(xiàn)便血、腹瀉、局部腹痛等癥狀，晚期可出現(xiàn)貧血、體重減輕等癥狀[12-13]。該病的發(fā)病率、病死率均較高，全球每年新發(fā)結(jié)直腸癌病例高達(dá)93萬(wàn)例，在中國(guó)每年新發(fā)病例高達(dá)（13～16）萬(wàn)例，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[14-15]。約1/3的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)[16]。因此臨床常選擇化療作為結(jié)直腸癌的主要治療手段，但是患者常常難以忍受長(zhǎng)療程以及大強(qiáng)度的化療，常常需要配合輔助藥物防止患者病情惡化。

奧沙利鉑（反式-L-1，2-二氨基環(huán)己烷草酸鉑）屬于第三代鉑類(lèi)化療藥物，被認(rèn)為是治療結(jié)直腸癌最有效的化療藥物之一，也是毒性最小的鉑劑之一[17-18]。奧沙利鉑主要通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮細(xì)胞毒性，可與DNA鏈形成加合物進(jìn)行鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，也可抑制DNA和RNA合成及觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[19-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥細(xì)胞系對(duì)奧沙利鉑具有敏感性，結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥機(jī)制可能與DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)有關(guān)[21-22]。腫瘤化療耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的抵抗作用，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗是影響結(jié)直腸癌治療效果的主要原因之一，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性容易引起化療失敗[23-24]。美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組在2016年提出將阿司匹林作為防治結(jié)直腸癌的一級(jí)藥物[25]。阿司匹林屬于非甾體類(lèi)抗炎藥物，可用于抗炎抗風(fēng)濕治療，有解熱鎮(zhèn)痛作用[26]。阿司匹林的抗腫瘤機(jī)制可能與阿司匹林抗環(huán)氧化酶-2表達(dá)以及抗血小板有關(guān)[27-28]。有研究證實(shí)，阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌患者具有保護(hù)性，可有效降低腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。另有研究表明，阿司匹林可有效改善結(jié)直腸癌預(yù)后，降低結(jié)直腸癌的病死率[30]。

Goh等[31]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)率比未使用阿司匹林的患者低60%，且患者5年病死率顯著下降。Bains等[32]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者服用阿司匹林可改善結(jié)直腸癌特異性生存率及整體生存率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用低劑量阿司匹林治療的觀察組患者ORR、3年總生存率均高于對(duì)照組，發(fā)生耐藥例數(shù)少于對(duì)照組，PFS長(zhǎng)于對(duì)照組，與國(guó)外研究結(jié)果一致。奧沙利鉑常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性、劑量累積性、外周感覺(jué)神經(jīng)病變）。阿司匹林最顯著、最具風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)為出血，尤其是腦出血和消化道大出血。在阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的研究中，出血仍然是最受重視的不良反應(yīng)。但也有研究者提出，在結(jié)直腸癌的預(yù)防中，消化道嚴(yán)重出血較少發(fā)生[33]。本研究中，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，這與既往研究結(jié)果不一致，可能與研究樣本量少，結(jié)果存在偏倚有關(guān)。該結(jié)果提示，低劑量阿司匹林可顯著提高結(jié)直腸癌的治療效果，減少患者對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，還可有效改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。

綜上所述，給予結(jié)直腸癌患者低劑量阿司匹林輔助治療，可有效提高治療效果，緩解患者對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)較少。但是本研究存在一定的局限性，單中心研究、樣本量較少均會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏倚，因此未來(lái)需要樣本量大、多中心以及更具前瞻性的研究來(lái)驗(yàn)證。