保婦康栓在宮頸癌患者中的應(yīng)用效果

孫蓓，劉亞紅，劉偉娟

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，西安 712000

2陜西省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710005

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，居全部女性惡性腫瘤第二位[1]。宮頸癌的發(fā)生受多種因素影響，其中高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是該病的主要危險因素[2]。目前，隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)的不斷完善，宮頸癌的臨床治療已取得顯著成效，但腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致患者5年生存率低的主要原因。因此，阻止或延緩腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移是目前臨床治療宮頸癌的重要目標(biāo)，也是延長患者生存期的關(guān)鍵[3]。手術(shù)是早期宮頸癌患者的首選治療方案，能夠有效切除腫瘤，獲得較為理想的預(yù)后，但術(shù)后通常需要進(jìn)行輔助治療，以控制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移?；熓鞘ナ中g(shù)治療機會的宮頸癌患者的主要治療手段，也是術(shù)后主要的輔助治療手段，能夠有效延緩病情進(jìn)展，延長患者的生存期，但化療藥物的不良反應(yīng)比較明顯，多數(shù)患者在疾病本身的消耗下對化療的耐受性有限，進(jìn)而影響化療效果[4]。因此，尋找安全性較高的藥物，并與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕單一化療因藥物劑量過大引起的不良反應(yīng)。隨著近年來中醫(yī)理論在臨床的廣泛滲透和中醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，中醫(yī)佐治宮頸癌的方案已得到廣大醫(yī)師的認(rèn)可。保婦康栓是一種婦科常用藥，具有行氣破瘀、生肌止痛之功效，臨床上用于濕熱瘀滯所致的帶下病，且無不良反應(yīng)。既往研究表明，保婦康栓能夠改善局部免疫微環(huán)境，降低高危型HPV感染患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險，但目前尚無保婦康栓對宮頸癌患者腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)指標(biāo)影響的研究報道[5-6]。本研究探討保婦康栓在宮頸癌患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年1月陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南》[7]中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為宮頸癌；②首次確診；③生存時間＞6個月；④對化療耐受；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重大精神疾?。虎谌焉锲诨虿溉槠谂?；③過敏體質(zhì)；④依從性差，不配合治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入88例宮頸癌患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（n=46）和觀察組（n=42），對照組患者予以常規(guī)化療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以保婦康栓治療。對照組患者年齡41～69歲，平均（55.68±6.80）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌25例，腺癌14例，腺鱗癌7例；臨床分期：Ⅱa期21例，Ⅱb期17例，Ⅲa期5例，Ⅲb期3例。觀察組患者年齡43～70歲，平均（56.26±7.01）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌22例，腺癌15例，腺鱗癌5例；臨床分期：Ⅱa期20例，Ⅱb期15例，Ⅲa期4例，Ⅲb期3例。兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行電解質(zhì)平衡維持、營養(yǎng)支持以及常規(guī)基礎(chǔ)治療。對照組患者予以常規(guī)化療，化療方案：第1～3天，50 mg/m2順鉑加入1500 ml 0.9%氯化鈉注射液中，混合均勻后靜脈滴注，持續(xù)8 h；第1天，140 mg/m2紫杉醇加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中，混合均勻后靜脈滴注。21天為1個療程，共治療1個療程。

觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以保婦康栓治療。每晚睡前用外用洗劑清洗外陰后使用一次性指套將保婦康栓置入陰道深部，每次1粒，每晚1次，21天為1個療程。兩組患者均于3周后觀察效果及相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效：采用世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失；部分緩解：腫瘤體積縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定：腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%；疾病進(jìn)展：腫瘤體積增大25%及以上或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前后采集所有患者的腫瘤組織切片，提取各組織樣本的RNA后，反轉(zhuǎn)錄生成cDNA，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測波形蛋白（vimentin）、神經(jīng)鈣黏素（N-cadherin）、上皮鈣黏素（E-cadherin）、α-聯(lián)蛋白（αcatenin）mRNA表達(dá)水平。③輔助性T細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）/輔助性 T 細(xì)胞 2（helper T cell 2，Th2）細(xì)胞因子：分別于治療前及治療后次日清晨采集所有患者的空腹外周肘靜脈血5 ml，2500 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗檢測白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）以及γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）水平。④免疫功能：分別于治療前及治療后次日清晨采集所有患者的空腹外周肘靜脈血5 ml，2500 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。⑤不良反應(yīng)：比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為69.05%（29/42），高于對照組患者的45.65%（21/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.898，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的 vimentin、N-cadherin、E-cadherin、α-catenin mRNA表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的vimentin、N-cadherin mRNA表達(dá)水平均明顯低于對照組，E-cadherin、α-catenin mRNA表達(dá)水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3 Th1/Th2細(xì)胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的IL-4、IL-6、IL-2、INF-γ水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的IL-4、IL-6水平均低于本組治療前，IL-2、INF-γ水平均高于本組治療前，觀察組患者的IL-4、IL-6水平均低于對照組，IL-2、INF-γ水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平的比較

2.4 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+水平低于治療前，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療后均有所改善。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.29%（6/42），與對照組患者的21.74%（10/46）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

宮頸癌是多發(fā)于育齡期女性的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、病死率高的特點。臨床研究表明，宮頸癌的發(fā)生與宮頸糜爛、宮頸息肉、宮頸腺囊腫、宮頸上皮內(nèi)瘤變等常見的宮頸疾病息息相關(guān)，也與不良飲食習(xí)慣及不潔性行為有關(guān)[9-10]。近年來，隨著人們生活及飲食習(xí)慣的改變，宮頸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且發(fā)病群體逐漸趨于年輕化，嚴(yán)重威脅廣大女性的身體健康，也給社會和家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)[11]。臨床研究表明，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是惡性腫瘤細(xì)胞運動、侵襲能力的重要體現(xiàn)，是惡性腫瘤發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)[12-13]。E-cadherin、α-catenin等上皮表型分子是介導(dǎo)上皮細(xì)胞組織黏附、阻斷細(xì)胞向周圍組織運動和遷移的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)因子，在宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展過程中通常呈低表達(dá)；vi-mentin、N-cadherin等上皮表型分子可導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞間的極性和黏附性降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫離局部組織向周圍組織運動、遷移，最終促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移，在宮頸癌的疾病進(jìn)展過程中通常呈高表達(dá)[14-15]。因此，調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程對于控制宮頸癌的疾病進(jìn)展意義重大。

保婦康栓是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論下研制而成的中藥制劑，其良好的抗炎、抗菌、增強免疫力功效受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注[16]。目前，臨床上已有大量保婦康栓治療宮頸癌的研究報道，但關(guān)于保婦康栓對上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程的調(diào)控作用尚無研究報道。因此，本研究探討保婦康栓對宮頸癌患者腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的vimentin、N-cadherin mRNA表達(dá)水平均明顯低于對照組，E-cadherin、α-catenin mRNA表達(dá)水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示保婦康栓具有抑制腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用?？赡茉驗楸D康栓的主要成分之一是莪術(shù)油，其有效成分β-欖香烯、莪術(shù)酮及莪術(shù)醇等能夠抑制HPV增殖，阻斷病毒對上皮細(xì)胞的刺激作用，延緩疾病進(jìn)展，從而抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[17]。機體正常狀況下，Th1/Th2細(xì)胞因子會保持平衡狀態(tài)以維持機體的免疫功能。IL-4、IL-6屬于Th2細(xì)胞因子，具有促進(jìn)炎性反應(yīng)、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長的作用；IL-2、IFN-γ屬于Th1細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫過程[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的IL-4、IL-6水平均明顯低于對照組，IL-2、INF-γ水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示保婦康栓具有調(diào)節(jié)機體Th1/Th2細(xì)胞平衡、增強機體免疫功能的作用。本研究結(jié)果還顯示，治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），進(jìn)一步說明保婦康栓具有增強機體免疫功能的作用，與既往研究結(jié)果一致[20]。原因如下：保婦康栓的主要成分是莪術(shù)油及冰片，莪術(shù)油不僅具有抗炎、抗菌作用，而且對T淋巴細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的mRNA具有調(diào)控作用；冰片能夠止痛生肌，調(diào)節(jié)機體免疫功能，兩者均具有揮發(fā)性，能夠充分、快速發(fā)揮藥效[21]。觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示保婦康栓對宮頸癌患者的療效顯著且安全性高。

綜上所述，保婦康栓治療宮頸癌患者安全有效，能夠有效延緩腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞平衡，增強機體免疫功能。然而本研究為回顧性研究，樣本來源單一且數(shù)量有限，保婦康栓對宮頸癌的治療機制及效果仍需大量深入研究。