阿達木單抗治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎1例報告

馬 蝶，蘇 鵬，江 平，雷 遷，林 濤△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川成都 610002; 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院， 四川 成都 610072)

患者，男，27歲，因“左側(cè)臀部、骶尾部、左肩關(guān)節(jié)疼痛1月余，左膝關(guān)節(jié)腫痛1天”于2021年11月10日入院。1月前高墜傷后出現(xiàn)左側(cè)臀部、骶尾部疼痛，外院診治后緩解(具體不詳)，半月前明顯誘因出現(xiàn)左肩部疼痛，院外治療效果不佳，左側(cè)臀部、骶尾部疼痛反復(fù)，予以消炎鎮(zhèn)痛治療后癥狀未見緩解，疼痛逐漸加重。1天前出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫痛伴行走困難于疼痛科門診就診，以“關(guān)節(jié)疼痛待診”收入院。既往3天前腹痛、腹瀉、黑便及尿痛。個人史及家族史無特殊。查體：T38.5 ℃，P109次/分，R20次/分，BP115/64 mmHg，心、肺、腹查體陰性，左側(cè)肩部腫脹伴外展障礙，頸腰椎棘突及椎旁組織壓痛(-)，尾椎壓痛(+)，左側(cè)四字試驗(±)，左側(cè)梨狀肌壓痛(±)，左膝關(guān)節(jié)腫脹，左側(cè)膝關(guān)節(jié)浮髕試驗(+)，皮溫升高。左側(cè)膝關(guān)節(jié)抽屜試驗及研磨試驗(±)，左膝關(guān)節(jié)活動受限，不能行走。入院后檢查：白細胞計數(shù)18.18×109/L，中性粒細胞計數(shù)15.25×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白185.98×109/L，降鈣素原3.21 ng/ml，紅細胞沉降率83 mm/h，肝腎功、凝血無明顯異常。尿常規(guī)：白細胞2780個/μl，細菌105個/μl。糞便常規(guī)：隱血+。入院診斷：①關(guān)節(jié)炎？②尿路感染；③急性胃腸炎。予以左氧氟沙星注射液0.4 g 每日1次、依托考昔120 mg 每日1次治療6天后患者腹痛、腹瀉、尿痛癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細胞計數(shù)8.87×109/L中性粒細胞計數(shù)7.05×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白79.31×109/L，降鈣素原0.59 ng/ml，紅細胞沉降率88 mm/h。但關(guān)節(jié)腫痛無緩解。完善檢查：人類白細胞抗原-B27(HLA-B27)+?？购丝贵w譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、類風(fēng)濕因子等均陰性，結(jié)核、乙肝相關(guān)篩查陰性，尿酸正常。左側(cè)膝關(guān)節(jié)彩超：左側(cè)膝關(guān)節(jié)滑膜炎；左側(cè)膝關(guān)節(jié)髕上囊少量積液。左膝關(guān)節(jié)磁共振(MRI)：腘窩軟骨組織腫脹，前交叉韌帶信號增高。左肩關(guān)節(jié)彩超：左側(cè)肱二頭肌長頭肌腱腱鞘積液；左側(cè)肩關(guān)節(jié)腔大量積液。左肩關(guān)節(jié)MRI：肱骨頭關(guān)節(jié)面下骨髓水腫灶。骶髂關(guān)節(jié)MRI：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)下份關(guān)節(jié)面(髂骨面為著)見斑片狀稍長T1稍長T2信號，關(guān)節(jié)間隙略變窄。右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)未見異常。左膝關(guān)節(jié)腔穿刺液常規(guī)：黃色渾濁粘稠液體，有核細胞計數(shù)108180×106/L，中性粒細胞率80%，未見膿細胞。關(guān)節(jié)腔積液培養(yǎng)、X-Pert、抗酸桿菌涂片陰性。胃鏡：慢性非萎縮性胃炎(非活動性)；腸鏡檢查：結(jié)腸炎(感染性？)、末端回腸炎。考慮診斷反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(ReA)，給予臨時關(guān)節(jié)腔內(nèi)復(fù)方倍他米松注射液0.5 ml注射1次，塞來昔布膠囊200 mg bid治療4天，患者關(guān)節(jié)腫痛稍緩解，但病情反復(fù)，風(fēng)濕免疫科建議給予腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑阿達木單抗注射液(商品名：漢達遠，上海復(fù)宏漢霖生物，國藥準(zhǔn)字：S20200026)40 mg皮下注射1次聯(lián)合柳氮磺吡啶片0.25 g 每日2次、依托考昔60 mg 每日1次及奧美拉唑片20 mg每日1次、復(fù)方磺胺甲噁唑0.96 g每日2次等治療，3天后患者左膝關(guān)節(jié)腫脹消退、疼痛明顯緩解，左膝關(guān)節(jié)浮髕試驗(-)。無藥物不良反應(yīng)，病情好轉(zhuǎn)出院。出院診斷：① ReA；②尿路感染；③回結(jié)腸炎；④慢性非萎縮性胃炎。出院后繼續(xù)漢達遠每2周1次皮下注射共5次，柳氮磺吡啶片0.25 g 每日2次，依托考昔60 mg 每日1次及雷貝拉唑10 mg每日1次治療，2月后門診隨訪，各關(guān)節(jié)無明顯疼痛，腫脹消退，關(guān)節(jié)活動自如，復(fù)查超敏C反應(yīng)蛋白<0.50 mg/L、紅細胞沉降率2 mm/h。

討論患者青年男性，以非對稱性關(guān)節(jié)腫痛起病，病前有泌尿系統(tǒng)及腸道前驅(qū)感染表現(xiàn)、關(guān)節(jié)腔穿刺為無菌性炎癥，HLA-B27+，MRI檢查提示：附著點炎及附著點周圍骨髓水腫，診斷ReA。ReA是一種因關(guān)節(jié)外組織(常為泌尿生殖道和腸道)感染而誘發(fā)的一種無菌性關(guān)節(jié)炎，多與易感基因HLA-B27有關(guān)[1, 2]，并常累及關(guān)節(jié)外組織如眼、皮膚、心臟等。ReA發(fā)病率較低，有調(diào)查顯示其全球年發(fā)病率為0.6～27/100000[3, 4]，成人患病率估計為30～40/100000，且目前仍多沿用第四屆ReA國際研討會發(fā)布的ReA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，疾病早期的癥狀、體征及影像學(xué)缺乏特異性，特異性較高的賴特綜合征 (關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎和尿道炎)并不完全地出現(xiàn)在每一位患者身上，使其不易與化膿性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、白塞病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊姆病等關(guān)節(jié)炎相區(qū)分，在疼痛診療中易被誤診、漏診而延誤治療。ReA治療的一線藥物是非甾體抗炎藥(NSAIDs)。但當(dāng)NSAIDs藥物對其反應(yīng)不充分或耐受不良時，應(yīng)考慮關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素或全身糖皮質(zhì)激素治療，但需警惕使用全身糖皮質(zhì)激素藥物的副作用[6, 7]。若激素仍抵抗或存在禁忌時可選用如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗劑等改善病情抗風(fēng)濕藥藥物治療[8, 9]。目前上市的TNF-α拮抗劑主要包括英夫利昔單抗、依那西普單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗。Brinster[10]等單中心回顧性研究顯示接受TNF-α拮抗劑(英夫利昔單抗、依那西普單抗、阿達木單抗)治療的ReA患者較單用NSAIDs、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶片治療患者癥狀、體征、生活質(zhì)量改善更為明顯；楊曉珊[11]等對于60例ReA對照研究亦顯示阿達木單抗對于ReA有良好的治療效果。有研究顯示急慢性ReA患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的TNF-α和γ干擾素[12]，而TNF-α是介導(dǎo)免疫、炎癥損傷的重要細胞因子，其大量產(chǎn)生時破壞了免疫平衡，參與了諸多風(fēng)濕性免疫疾病的發(fā)病機制。TNF-α拮抗劑通過與TNF-α結(jié)合以此降低其與細胞表面TNF受體作用，達到減少其效應(yīng)目的，從而發(fā)揮抗炎、抗免疫作用，對諸多免疫性疾病展現(xiàn)出良好的治療效果。這解釋了使用TNF-α拮抗劑可作為治療ReA一種新的治療有效的手段。

本例患者為青年男性，應(yīng)用多種NSAIDs藥物及關(guān)節(jié)腔內(nèi)激素注射治療效果不佳，左膝關(guān)節(jié)腫脹明顯伴活動受限、行走困難，有致畸、致殘風(fēng)險，早期予以阿達木單抗及柳氮磺吡啶片治療后患者癥狀、體征快速改善，生活質(zhì)量明顯提高，治療效果佳且無明顯藥物不良反應(yīng)。提示TNF-α拮抗劑或能成為ReA初始治療藥物。但也必須認清目前TNF-α拮抗劑對于ReA展示出良好治療效果大多自于小規(guī)?；仡櫺匝芯?、病例對照研究或病例報告，尚缺乏大規(guī)模隨機對照試驗，可能會存在高估其療效及低估不良反應(yīng)的情況，對于TNF-α拮抗劑使用需積累更多經(jīng)驗。